肝硬変患者におけるプロトンポンプ阻害薬曝露と主要な肝関連アウトカムの関連性はどのくらい？（Veterans Affairs; コホート研究; Gastroenterology. 2022）

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2023.02.25

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肝硬変患者におけるPPI使用の有無と転帰との関連性は？
試験結果から明らかになったことは？
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☑まとめ☑ 退役軍人コホートにおいて、PPI曝露は、肝硬変における感染症および肝硬変のリスク上昇と関連し、肝関連死亡率を媒介する可能性がある。しかし、消化管出血の既往を有する患者においては、PPI使用は全死亡率の低下と関連しており、適切な適応となる場合には有益である可能性が示唆された。
根拠となった試験の抄録
引用文献

肝硬変患者におけるPPI使用の有無と転帰との関連性は？

食道・胃静脈瘤に対する内視鏡的治療期間中において、出血性胃炎や胃潰瘍の合併頻度が高く、その防止策としてH2ブロッカーや防御因子増強薬、そしてPPIが投与されています。しかし、肝硬変患者の食道胃静脈瘤出血にPPIを普遍的に使用することを支持するコンセンサスやエビデンスは充分ではありません。

そこで今回は、PPI曝露と全死亡、感染症、および肝硬変の関連を評価することを目的に行われた大規模な全国コホートの結果をご紹介します。

本試験は、Veterans Health Administrationの肝硬変患者を対象としたレトロスペクティブな研究であり、PPI曝露は、肝硬変診断の指標時間からの時間更新変数として分類されました。逆確率治療重み付け調整Cox回帰を行い、心血管合併症、消化管出血（GIB）、スタチン暴露などの主要な時間変動共変数が追加調整されました。

試験結果から明らかになったことは？

76,251例の患者が対象となり、そのうち23,628例がベースライン時にPPIを服用していました。

	全死亡
消化管出血（GIB）により入院した患者	ハザード比［HR］ 0.88 （95％信頼区間［CI］ 0.84～0.91） P<0.001
上記以外の患者	HR 0.99 （95％CI 0.97～1.02） P=0.58
非GIB入院患者におけるPPIの累積暴露	HR 1.07/320mg・月［オメプラゾール換算］（95％CI 1.06～1.08） P<0.001

調整モデルにおいて、二進数（有/無）によるPPI曝露は、GIBで入院した患者の全死亡のハザード減少と関連しましたが（ハザード比［HR］ 0.88、95％信頼区間［CI］ 0.84～0.91；P<0.001）、それ以外では有意な関連性はありませんでした（HR 0.99、95％CI 0.97～1.02；P=0.58）。しかし、PPIの累積暴露は、GIBによる入院歴のない患者の死亡率増加と関連していました（HR 1.07/320mg・月［オメプラゾール換算］、95％CI 1.06～1.08；P<0.001）。

PPI暴露	ハザード比 HR （95%CI）
重症感染症	HR 1.21 （1.18～1.24） P<0.001
脱腸	HR 1.64 （1.61～1.68） P<0.001

PPIへの曝露は、重症感染症（HR 1.21、95％CI 1.18～1.24；P<0.001）および脱腸（HR 1.64、95％CI 1.61～1.68；P<0.001）と有意に関連していました。

原因別死亡率解析では、PPIへの曝露は肝臓関連死亡率の増加（HR 1.23、95％CI 1.19～1.28）、肝臓関連以外の死亡率の減少（HR 0.88、95％CI 0.85～0.91）と関連していました。

肝硬変患者においては、食道胃静脈瘤出血の予防としてPPIが漫然投与されていますが、エビデンスは充分ではありません。

さて、本試験結果によれば、退役軍人コホートにおいて、PPI曝露は、肝硬変における感染症および肝硬変のリスク上昇と関連し、肝関連死亡率を媒介する可能性がある。しかし、消化管出血の既往を有する患者においては、PPI使用は全死亡率の低下と関連しており、適切な適応となる場合には有益である可能性が示唆された。

ちなみに英国や米国では、肝硬変患者に対してPPIよりもβ遮断薬が使用されています。これは目的の違いに起因しており、過去の臨床成績からβ遮断薬の長期投与により代償不全（腹水、胃腸出血、脳症）への移行リスクを低減することが示されているためです。

☑まとめ☑ 退役軍人コホートにおいて、PPI曝露は、肝硬変における感染症および肝硬変のリスク上昇と関連し、肝関連死亡率を媒介する可能性がある。しかし、消化管出血の既往を有する患者においては、PPI使用は全死亡率の低下と関連しており、適切な適応となる場合には有益である可能性が示唆された。

根拠となった試験の抄録

背景と目的：プロトンポンプ阻害薬（PPI）が肝硬変の有害事象に与える影響については、依然として議論の余地がある。我々は、大規模な全国規模のコホートにおいて、PPI曝露と全死亡、感染症、および肝硬変の関連を評価することを目的とした。

方法：Veterans Health Administrationの肝硬変患者を対象としたレトロスペクティブな研究である。PPI曝露は、肝硬変診断の指標時間からの時間更新変数として分類された。逆確率治療重み付け調整Cox回帰を行い、心血管合併症、消化管出血（GIB）、スタチン暴露などの主要な時間変動共変数を追加調整した。

結果：76,251例の患者が対象となり、そのうち23,628例がベースライン時にPPIを服用していた。調整モデルにおいて、二進数（有/無）によるPPI曝露は、GIBで入院した患者の全死亡のハザード減少と関連したが（ハザード比［HR］ 0.88、95％信頼区間［CI］ 0.84～0.91；P<0.001）、それ以外では有意な関連性はなかった（HR 0.99、95％CI 0.97～1.02；P=0.58）。しかし、PPIの累積暴露は、GIBによる入院のない患者の死亡率増加と関連していた（HR 1.07/320mg・月［オメプラゾール換算］、95％CI 1.06～1.08；P<0.001）。PPIへの曝露は、重症感染症（HR 1.21、95％CI 1.18～1.24；P<0.001）および脱腸（HR 1.64、95％CI 1.61～1.68；P<0.001）と有意に関連していた。原因別死亡率解析では、PPIへの曝露は肝臓関連死亡率の増加（HR 1.23、95％CI 1.19～1.28）と関連していたが、肝臓関連以外の死亡率の減少（HR 0.88、95％CI 0.85～0.91）とは関連があった。

結論：PPIへの曝露は、肝硬変における感染症および肝硬変のリスク上昇と関連し、それが肝関連死亡率を媒介する可能性がある。しかし、消化管出血の既往を有する患者においては、PPIの使用は全死亡率の低下と関連しており、適切な適応となる場合には有益であることが示唆された。

キーワード：肝硬変、脱処方、胃腸出血、プロトンポンプ阻害薬、退役軍人

引用文献

The Association Between Proton Pump Inhibitor Exposure and Key Liver-Related Outcomes in Patients With Cirrhosis: A Veterans Affairs Cohort Study
Nadim Mahmud et al. PMID: 35398042 DOI: 10.1053/j.gastro.2022.03.052
Gastroenterology. 2022 Jul;163(1):257-269.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2022.03.052. Epub 2022 Apr 6.
ー続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35398042/