COVID-19に対するイベルメクチンの効果は糞線虫感染症の感染者のみで認められる？
ストロンギロイデス・ステルコラリス（Strongyloides stercoralis, 糞線虫）は、中南米（PMID: 21810305）、東南アジア、サハラ砂漠以南のアフリカ（PMID: 25121962）で流行している腸内寄生虫です。ストロングロイデス過剰感染症（Strongyloides hyperinfection syndrome, SHS, 糞線虫過剰感染症候群）は、自己感染が加速し、自己感染サイクルに関与する組織内の寄生虫の数が増加することで起こる重篤な症状です（PMID: 31263320）。糞線虫症（strongyloidiasis）の世界平均有病率は8.1％と推定されており、国によって有病率に大きな差が報告されています（PMID: 32545787）。播種性疾患は、寄生虫がその生活環に関与する臓器以外の臓器に広がることで発生します（PMID: 31263320、PMID: 22298975）。糞線虫症は、その病態が多岐にわたること、また一般に知られていないことから、誤診されることが多く（PMID: 18321548）、その有病率は不明とされています。
SHSは免疫不全の宿主でも発症しますが（PMID: 29984512、PMID: 33552419、PMID: 28331018）、その原因は不明であり、特に副腎皮質ホルモンの使用による免疫抑制と関連しています。播種性糞線虫症では、副腎皮質ステロイドの使用が一般的であり、早ければ5日で発症し、死亡率は90％に達します（PMID: 26008854）。COVID-19の副腎皮質ステロイド治療開始後に糞線虫感染症が確認されています（PMID: 32830642、PMID: 32910321）。なお、播種性糞線虫症の発症には副腎皮質ステロイドの投与は必要ありません。例えば、副腎皮質ステロイドを投与していない患者でも、COVID-19感染に伴って好中球減少症が発生（PMID: 33289964）しますし、好中球減少症はSHSによる予後不良のリスクと関連しています（PMID: 21528049）。
様々な勧告により、臨床医は、過剰感染を防ぐために、副腎皮質ステロイド治療を開始する前に、線虫感染症流行地域のCOVID-19患者に対して、経験的にイベルメクチンで治療することとされています（PMID: 32761166）。
線虫症感染症は、COVID-19の治療を目的としたイベルメクチン臨床試験において潜在的に重要な相互作用です。なぜなら、これらの臨床試験は線虫感染症の流行地域で行われることが多く、対照群の患者が割り当てられた標準治療の一環として副腎皮質ステロイドが投与されることが多いからです。理想的な状況では、これらの患者はすべて副腎皮質ステロイドを投与される前に経験的にイベルメクチンで治療されるはずですが、これらの患者はイベルメクチン試験の対照患者であるため、この併用投薬は禁止されています。これにより、COVID-19の治療において、イベルメクチン投与群の死亡率が有利になるように、人為的にコントロール群の死亡率が治療群より高くなるような試験デザインが効果的に行われています。具体的には、まず、治療群に存在する寄生虫は効果的に治療される一方、未治療の患者は対照群に残ります。第2に、イベルメクチンを投与せずに標準治療として副腎皮質ステロイドを投与すると、対照群では感染過多のリスクがさらに高まります。第三に、COVID-19自体は、副腎皮質ステロイドを使用していない場合でも、好中球減少症と関連しています（PMID: 33289964）。好酸球は寄生虫感染の調節に重要な役割を果たし、好酸球減少はSHSによる予後不良のリスク上昇と関連しています（PMID: 21528049）。したがって、たとえ対照群の患者に副腎皮質ステロイドを投与しなかったとしても、このような試験デザインを流行地域で実施すれば、転帰に影響を与える可能性があります。
線虫感染症流行地域で行われたにもかかわらず、イベルメクチンの試験では、この相互作用を考慮し、対照群における蠕虫の診断テストや代替抗蠕虫治療について言及されていないものが圧倒的に多いです。したがって、線虫症流行地域で行われたイベルメクチン試験の結果を、ストロンギロイデス属菌感染のリスクが高くない患者に外挿することはできません。
そこで今回は、糞線虫症（strongyloidiasis）の地域別有病率と死亡率に関するイベルメクチンの試験結果との関連を、糞線虫症の有病率が死亡率の相対リスクと相互作用するという仮説を検証したメタ解析の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
合計12試験、3,901例の患者が解析に含まれました。4試験（33％）は糞線虫症が蔓延している地域で実施され、8試験（67％）は糞線虫症が蔓延していない地域で実施されました。
| 死亡リスク（相対リスク RR） | |
| 糞線虫症が蔓延していない地域で 実施されたイベルメクチン試験 | RR 0.84 ［95％CI 0.60〜1.18］ P=0.31 |
| 地域糞線虫症有病率の高い地域で 実施されたイベルメクチン試験 | RR 0.25 ［95％CI 0.09〜0.70］ P=0.008 |
糞線虫症が蔓延していない地域で実施されたイベルメクチン試験は、死亡リスクの統計的有意な減少とは関連していませんでした（RR 0.84［95％CI 0.60〜1.18］；P=0.31）。対照的に、地域糞線虫症有病率の高い地域で実施されたイベルメクチン試験は、死亡リスクの有意な低下と関連していました（RR 0.25［95％CI 0.09〜0.70］；P=0.008）。
サブグループの差の検定では、糞線虫症有病率が低い群と高い群の結果の間に有意差が認められました（χ21=4.79；P=0.03）。τ2（研究の効果量の分散）の推定値は0（95％CI 0.0000〜0.2786）、I2（研究間の異質性によって説明される変動の割合）の推定値は0（95％CI 0〜43.7％）でした。
メタ回帰分析の結果、糞線虫症有病率が5％増加するごとにRRが38.83％（95％CI 0.87％〜62.25％）減少することが明らかになった。
コメント
COVID-19に対するイベルメクチンの有効性については、一貫した結果が得られておらず、その使用の是非において賛否が分かれるところです。
さて、本試験結果によれば、糞線虫症が蔓延していない地域で実施されたイベルメクチン試験は、死亡リスクの統計的有意な減少とは関連していませんでした。一方、地域糞線虫症有病率の高い地域で実施されたイベルメクチン試験は、死亡リスクの有意な低下と関連していました。したがって、COVID-19死亡率の相対リスクに対するイベルメクチンの交絡因子として「糞線虫症」の存在が示されたことになります。
本解析結果により、COVID-19に対するイベルメクチンを用いた臨床試験において、これまで一貫した結果が示されなかった要因が明らかになりました。当然と言われれば当然の結果ですが、非常に重要な報告であると考えます。
改めて、臨床試験が実施された地域や患者背景を含めた試験デザインを読み解くことの重要性に気付かされました。
✅まとめ✅ COVID-19死亡率の相対リスクに対するイベルメクチンの交絡因子として、糞線虫症の有病率があげられた。糞線虫症が流行していない地域のCOVID-19患者において、イベルメクチンが死亡を予防するエビデンスは見いだせなかった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：COVID-19において、イベルメクチンは死亡予防に有効な治療法であるとするランダム化臨床試験のメタ分析が広く引用されている。しかし、死亡率の相対リスク（RR）との未認識の相互作用変数が、この解析の適切な解釈を大きく変える可能性がある。
目的：糞線虫症（strongyloidiasis）の地域別有病率と死亡率というアウトカムに関するイベルメクチンの試験結果との関連を、糞線虫症の有病率が死亡率の相対リスクと相互作用するという仮説を検証することにより評価する。
データソース：2019年1月1日から2021年11月6日までのイベルメクチン専用試験データベース（c19ivermectin）の全文献の手動レビュー。これに加えてオリジナルのメタ解析を実施した。
研究の選択：COVID-19の治療法としてイベルメクチンを使用し、死亡率というアウトカムを報告したランダム化臨床試験。試験は、試験不正の疑いおよび/またはランダム化の失敗を明らかにした出版物がある場合は除外した。
データの抽出と統合：研究の特徴およびRR推定値は、各出典から抽出された。推定値は、ランダム効果メタ解析を用いてプールした。糞線虫症有病率による差は、サブグループメタ解析およびメタ回帰を用いて推定した。PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses）ガイドラインに従った。
主要アウトカムと測定値：イベルメクチン試験における強皮症有病率の高い地域と低い地域の死亡率の相対リスク、および死亡率の相対リスクと糞線虫症地域有病率のメタ回帰分析による相関係数。
結果：合計12試験、3,901例の患者が解析に含まれた。4試験（33％）は糞線虫症が蔓延している地域で実施され、8試験（67％）は糞線虫症が蔓延していない地域で実施された。糞線虫症が蔓延していない地域で実施されたイベルメクチン試験は、死亡リスクの統計的有意な減少とは関連していなかった（RR 0.84［95％CI 0.60〜1.18］；P=0.31）。対照的に、地域糞線虫症有病率の高い地域で実施されたイベルメクチン試験は、死亡リスクの有意な低下と関連していた（RR 0.25［95％CI 0.09〜0.70］；P=0.008）。サブグループの差の検定では、糞線虫症有病率が低い群と高い群の結果の間に有意差が認められた（χ21=4.79；P=0.03）。τ2（研究の効果量の分散）の推定値は0（95％CI 0.0000〜0.2786）、I2（研究間の異質性によって説明される変動の割合）の推定値は0（95％CI 0〜43.7％）であった。メタ回帰分析の結果、糞線虫症有病率が5％増加するごとにRRが38.83％（95％CI 0.87％〜62.25％）減少することが明らかになった。
結論と関連性：3901例の患者を含む12試験のこのメタ分析では、COVID-19の治療法としてのイベルメクチンの死亡率のRRに、糞線虫症の有病率が相互作用することが明らかになった。糞線虫症が流行していない地域のCOVID-19患者において、イベルメクチンが死亡を予防する役割を持つことを示唆するエビデンスは見いだせなかった。
引用文献
Comparison of Trials Using Ivermectin for COVID-19 Between Regions With High and Low Prevalence of Strongyloidiasis: A Meta-analysis
Avi Bitterman et al. PMID: 35311963 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.3079
JAMA Netw Open. 2022 Mar 1;5(3):e223079. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.3079.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35311963/
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