慢性呼吸困難に対するモルヒネの効果は？
慢性呼吸困難（chronic breathlessness）は、慢性心不全や慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺疾患などの終末期・慢性期における主要な苦痛症状のひとつです。
過去の実験室レベルの研究では、モルヒネによる呼吸困難軽減効果が示唆されていましたが、実際の臨床環境でその有効性を明確に示したエビデンスは乏しい状況でした。
今回ご紹介するのは、イギリスで行われた第III相多施設二重盲検ランダム化比較試験であり、慢性呼吸困難に対する経口モルヒネの有効性と安全性を検証したものです。
試験結果から明らかになったことは？
◆背景
これまでの小規模試験では、モルヒネの短期投与（3〜7日間）が主に「一時的な息苦しさの緩和」に有用とされてきました。しかし、慢性的な呼吸困難に対して長期間（数週間以上）使用した際の有効性と安全性については明確ではありません。
本試験は、実臨床に即した環境で長期的にモルヒネを投与した場合に、本当に呼吸困難を改善するのかを厳密に検証した、これまでで最も大規模かつ厳格な研究の一つです。
◆研究概要
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 研究デザイン | 多施設・二重盲検・プラセボ対照・第III相RCT |
| 試験登録 | ISRCTN87329095 / EudraCT 2019-002479-33 |
| 対象 | 慢性呼吸困難（mMRCスコア3以上）を有する心肺疾患患者 |
| 施設数 | 英国内11施設 |
| 投与薬 | 経口徐放性モルヒネ 5〜10 mg × 2回/日 または プラセボ（＋盲検化された下剤） |
| 投与期間 | 56日間 |
| 主要評価項目 | 投与28日目の「過去24時間で最も息苦しかった時のNRS（0〜10）」 |
| 副次評価項目 | 身体活動量、咳スコア、QOL、モルヒネ関連有害事象など |
| 資金 | NIHR Health Technology Assessment Programme（HTA Project 17/34/01） |
◆試験結果（表）
| 評価項目 | モルヒネ群（n=73） | プラセボ群（n=67） | 群間差 |
|---|---|---|---|
| 主要評価項目（呼吸困難NRS） | 6.19 （95%CI 5.57～6.81） | 6.10 （95%CI 5.44～6.76） | 差 0.09 （95%CI −0.57 〜 0.75） p=0.78 |
| 咳スコア（Day 56） | −1.41 （95%CI −2.18 〜 −0.64） | ― | p<0.05 有意に改善 |
| 身体活動量（中〜高強度運動時間） | +9.51分/日 （95%CI 0.54～18.48） | ― | 多重比較補正後は非有意 |
| 重大有害事象（SAE） | 15件（うち3件は薬剤関連） | 3件（薬剤関連なし） | ― |
| 薬剤中止例 | 13例 | 2例 | ― |
| 死亡例 | なし | なし | ― |
◆結果の要点
- 呼吸困難（NRSスコア）の改善効果は認められず（主要評価項目は有意差なし）
- 副次的に咳症状の改善がみられたが、主要転帰とは異なる結果
- モルヒネ群では有害事象・中止例が多く、忍容性に課題
- 重大な有害事象のうち3例がモルヒネとの関連性ありと判定された
◆試験の限界
- 投与量（5〜10 mg × 2回/日）は比較的低用量であり、より高用量での効果は未検証。
- 評価指標が自己申告のNRSスコアであり、主観的なばらつきが残る。
- 心不全・COPD・間質性肺疾患など疾患背景の多様性があり、疾患別の反応差は解析されていない。
- 研究期間が8週間と短く、より長期的な影響（耐性・中枢副作用）は不明。
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◆考察と臨床的示唆
この結果は、これまで臨床現場で期待されていた「慢性呼吸困難へのモルヒネ投与の有効性」を支持しないものです。
一方で、急性・終末期の一時的な呼吸苦に対しては、既存の緩和ケア領域の知見に基づき、短期的な使用が引き続き検討されます。
また、本試験で咳症状の改善が確認されたことから、呼吸抑制とは異なる咳反射抑制機序に関する新たな研究の可能性も示唆されます。
現時点では、慢性呼吸困難に対して経口モルヒネを長期投与する根拠は乏しく、推奨は困難です。今後は、患者選択基準・適正投与量・投与期間を明確にした上での再検証が求められます。
◆まとめ
- 慢性呼吸困難に対する経口モルヒネ（5〜10mg × 2/日）は有効性を示さなかった。
- 咳症状の軽減はみられたものの、主要評価項目（息苦しさ）は改善せず。
- 有害事象・中止例が多く、長期使用には慎重な判断が必要。
- 現時点では、慢性呼吸困難へのモルヒネ投与は標準治療として支持されない。
患者背景をみるとCOPDが55％、その他の非悪性肺疾患が43%であり、がん患者は1%です。
本試験結果を踏まえると、基礎疾患として呼吸器疾患を有している患者において、モルヒネのルーティン使用は推奨されません。
そもそも慢性呼吸困難に対してモルヒネなどの麻薬性鎮痛薬が用いられるのは ”終末期のがん患者” でしょう。
再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、モルヒネが最悪の呼吸困難の強度を改善するというエビデンスは得られなかった。
試験結果から明らかになったことは？
背景： 実験室ベースの研究で認められた呼吸困難に対するオピオイドの有効性は、臨床試験では再現されていません。本研究では、長期にわたる呼吸困難に対する経口モルヒネの有効性を評価することを目的としました。
方法： 11施設で行われた第3相、並行群間、二重盲検、プラセボ対照試験では、心肺疾患による修正医学研究評議会息切れスコア3以上の同意を得た成人を無作為に割り付け（1：1、部位および原因疾患により層別化）、56日間、経口長時間作用型モルヒネ5～10mgを1日2回投与するか、プラセボ（および盲検下剤）を投与した。主要評価項目は、数値評価スケール（NRS、0＝全く息切れなし、10＝想像できる最悪の息切れ）を用いて測定した、28日目の過去24時間における最悪の息切れスコアとした。副次評価項目は、身体活動レベル、最悪の咳嗽NRS、生活の質、およびモルヒネ関連毒性とした。試験薬を少なくとも1回投与された患者は、有効性および安全性解析の対象とした。この試験は、ISRCTN（ISRCTN87329095）およびEU臨床試験登録簿（EudraCT 2019-002479-33）に登録されました。
結果： 2021年3月18日から2023年10月26日までの間に、143名の参加者がモルヒネ（73名）またはプラセボ（67名）に無作為に割り付けられ、解析対象となった。3名は割り当てられた治療を受けなかった。参加者の平均年齢は70.5歳（標準偏差9.4）で、大半が男性（93名 [66%]）であり、大半が白人（132名 [94%]）であった。28日目までに、モルヒネ群では64名（88%）が90%以上の服薬遵守率を達成したのに対し、プラセボ群では66名（99%）が90%以上の服薬遵守率を達成した。 28日目の最悪の息切れ（モルヒネ6.19 [95%信頼区間5.57～6.81] vs プラセボ6.10 [5.44～6.76]、調整平均差0.09 [95%信頼区間-0.57～0.75]、p=0.78）および、56日目に認められた咳の改善（調整平均差-1.41 [-2.18～-0.64]）を除き、いかなる二次指標においても差を示す証拠は見つかりませんでした。28日目には中等度から激しい身体活動の増加が認められましたが（調整平均差9.51分/日 [0.54～18.48]）、これは多重指標補正後には有意ではありませんでした。モルヒネ群では、有害事象（251件 vs. 162件）、重篤な有害事象（15件 vs. 3件、うちモルヒネ群で3件、プラセボ群で0件が試験に関連すると判断された）、および試験薬の中止（13件 vs. 2件）が多く認められました。治療関連死亡はありませんでした。
解釈： モルヒネが最悪の呼吸困難の強度を改善するというエビデンスは得られませんでした。慢性呼吸困難におけるモルヒネの有用性を理解するにはさらなる研究が必要ですが、今回の結果は、この状況におけるモルヒネの使用を支持するものではありません。
資金提供： NIHR 健康技術評価プログラム（HTA プロジェクト 17/34/01）
引用文献
Morphine for chronic breathlessness (MABEL) in the UK: a multi-site, parallel-group, dose titration, double-blind, randomised, placebo-controlled trial
Miriam J Johnson et al. PMID: 41033333 DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00205-X
Lancet Respir Med. 2025 Sep 28:S2213-2600(25)00205-X. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00205-X. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41033333/
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