肥満HFpEF患者におけるCKDの影響とは？
心不全患者の中でも、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）と肥満を合併するケースは増加傾向にあります。さらに、慢性腎疾患（CKD）の併存は、これらの患者の予後や治療反応性に影響を及ぼす可能性があります。
GLP-1/GIP受容体作動薬であるチルゼパチド（tirzepatide）は、体重減少や代謝改善に加えて、心不全症状や腎機能にも好影響を及ぼす可能性が指摘されています。しかし、実臨床における効果は充分に検証されていません。
そこで今回は、SUMMIT試験の事前規定サブ解析に基づき、CKDの存在がチルゼパチド治療に与える影響を検討した研究結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
SUMMIT試験は、HFpEFかつBMI≥30 kg/m²の肥満患者731人を対象に、チルゼパチドとプラセボを比較したランダム化比較試験です。今回の解析では、以下の2点に焦点が当てられました；
- CKDの有無がチルゼパチドの効果に与える影響
- チルゼパチドが腎機能（eGFR）に及ぼす影響の評価（特に、クレアチニンeGFRとシスタチンC eGFRの乖離）
🔍 主な結果
- チルゼパチドによる体重減少、6分間歩行距離（6MWD）の改善、症状スコア（KCCQ）改善効果は、CKDの有無にかかわらず一貫して認められました。
- クレアチニンベースのeGFRはわずかに低下しましたが、シスタチンCベースのeGFRは安定または改善傾向を示しました。
- CKD群でもチルゼパチドによる腎機能悪化は認められませんでした。
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このサブ解析は、肥満を背景にHFpEFを呈する患者において、CKDの有無にかかわらずチルゼパチドの有効性が維持されることを示唆しています。
また、eGFRの評価指標として、従来のクレアチニンベース評価だけでなく、シスタチンCとの併用が望ましいというメッセージも含まれています。特に体重や筋肉量の変化がeGFRに影響を与えることを考えると、この点は今後の腎評価にも大きな示唆を与えるといえます。
ただし、個人差の影響が大きく、一般化するには更なる検証が求められます。
今回の結果から、チルゼパチドは肥満HFpEF患者に対して、腎機能を損なうことなく使用可能な治療選択肢として、CKD併存症例においても前向きに検討される治療選択肢の一つになりえるかもしれません。
再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験の事後解析の結果、肥満を伴うHFpEF患者において、チルゼパチドはCKDの有無にかかわらず一貫して良好な効果を示し、腎機能への悪影響はみられなかった。
根拠となった試験の抄録
目的：本解析は2つの目的を掲げた。1) 肥満関連HFpEF患者におけるCKDがチルゼパチドの臨床反応に及ぼす影響を評価すること、2) チルゼパチドに関連する腎機能変化の複雑性を調査することである。両目的において、クレアチニン値とシスタチンC値に基づく推定糸球体濾過率（eGFR）の推定値の差異に焦点を当てた。
方法：SUMMIT試験では、HFpEFでBMI30kg/m²以上の患者731名をランダムに割り付け、CKD患者を被験者として追加した。患者はプラセボまたはチルゼパチドを中央値104週間投与され、52週後に心血管死または心不全悪化イベント、およびカンザスシティ心筋症質問票臨床要約スコア（KCCQ-CSS）の変化について追跡調査された。肥満および筋肉量の変化による交絡を考慮し、eGFRはランダム化時および12週、24週、52週後にクレアチニンベースとシスタチンCベースの両方の計算式を用いて評価した。
結果：CKD患者（クレアチニンまたはシスタチンCに基づく）は、1）心不全機能分類、KCCQ-CSSスコア、6分間歩行距離が悪い、2）NT-proBNPおよび心筋トロポニンTのレベルが高い、3）心不全イベント悪化リスクが2倍に増加する、という結果から、心不全の重症度が高かった。CKDは、主要な心不全有害イベントの相対リスクを低下させ、KCCQ-CSS、生活の質、および機能能力を改善するチルゼパチドの効果に影響を与えなかったが、主要イベントの絶対リスク低下はCKD患者の方が数値的に大きかった。腎機能評価に関しては、ベースラインのeGFR-シスタチンCはeGFR-クレアチニンよりも一貫して約9mL/min/1.73m2低く、個人差が大きかった。さらに、チルゼパチドは52週時点で、クレアチニンおよびシスタチンCの両方の式で評価したeGFRを上昇させたが、個々の患者間でかなりの差異が認められた。チルゼパチドは、eGFR-クレアチニンを用いた場合、12週時点でeGFRを低下させたが（eGFR-シスタチンCを用いた場合では低下させなかった）、シスタチンCで評価した場合は全患者において52週時点でeGFRの改善をもたらしたが、eGFR-クレアチニンを用いた場合はCKD患者においてのみ改善をもたらした。
結論：肥満、HFpEF、CKDの3徴候は、機能障害が著しく、予後不良であるにもかかわらず、チルゼパチドに良好な反応を示す患者を特定する。長期のチルゼパチド投与は腎機能（シスタチンCおよびクレアチニンの両方による）を改善するが、インクレチン系薬剤を投与されている肥満患者のeGFR測定値は、脂肪および筋肉量（および体組成の変化）がシスタチンCおよびクレアチニンの合成に及ぼす影響によって歪められる可能性が高い。（駆出率が保持された心不全[HFpEF]および肥満患者を対象としたチルゼパチド[LY3298176]の研究：SUMMIT試験；NCT04847557）。
キーワード：慢性腎臓病、心不全および左室駆出率の保持、肥満
引用文献
Interplay of Chronic Kidney Disease and the Effects of Tirzepatide in Patients With Heart Failure, Preserved Ejection Fraction, and Obesity: The SUMMIT Trial
Milton Packe et al. PMID: 40162940 DOI: 10.1016/j.jacc.2025.03.009
J Am Coll Cardiol. 2025 Mar 24:S0735-1097(25)05340-9. doi: 10.1016/j.jacc.2025.03.009. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40162940/
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