CKD患者におけるデノスマブ使用と低カルシウム血症との関連性は？
進行した慢性腎臓病（CKD）患者における骨粗鬆症の治療に関するデータは充分ではありません。
そこで今回は、CKDの病期およびCKD-ミネラル・骨障害（CKD-MBD）の有無別に、デノスマブによる緊急治療低カルシウム血症のリスクを評価することを目的に実施されたコホート研究の結果をご紹介します。試験デザインとして標的試験のエミュレーションが採用されました。データは、2012年から2020年までの処方薬適用のメディケア有料サービスデータが用いられました。
試験参加者は、65歳以上の女性患者であり、骨粗鬆症治療薬としてデノスマブ、ビスホスホネート経口薬、ビスホスホネート静注薬の投与を開始した患者でした。
本研究では、最初の12週間の低カルシウム血症による入院および救急外来受診（すなわち、緊急治療）が評価されました。治療による逆確率加重累積発生率および加重リスク差（RD）が算出されました。
試験結果から明らかになったことは？
デノスマブによる治療を受けた患者361,453例、経口ビスホスホネートによる治療を受けた患者829,044例、ビスホスホネート静注による治療を受けた患者160,413例が同定されました。
| デノスマブ | 経口ビスホスホネート | 緊急治療を要する低カルシウム血症リスク 加重リスク差 RD （95%CI） | |
| 透析依存（DD）患者 | 3.01％ | 0.00％ | RD 3.01％ （2.27％～3.77％） |
| CKDステージ4および5の非透析依存（NDD）患者 | 0.57％ | 0.03％ | RD 0.54％ （0.41％～0.68％） |
デノスマブと経口ビスホスホネートによる緊急治療低カルシウム血症のリスクは、CKD病期の悪化とともに増加し（P<0.001）、透析依存（DD）患者（3.01％ vs. 0.00％；RD 3.01％、95％CI 2.27％～3.77％）およびCKDステージ4および5の非透析依存（NDD）患者（0.57％ vs. 0.03％；RD 0.54％、CI 0.41％～0.68％）で最もリスクが高いことが示されました。
| デノスマブ | 経口ビスホスホネート | 緊急治療を要する低カルシウム血症リスク 加重リスク差 RD （95%CI） | |
| CKD-ミネラル・骨障害（CKD-MBD）患者 | 1.53％ | 0.02％ | RD 1.51％ （1.21％～1.78％） |
| CKD-MBDでない患者 | 0.22％ | 0.03％ | RD 0.19％ （0.08％～0.31％） |
ステージ4および5のCKD患者（NDD＋DD）において、デノスマブはCKD-MBD患者（1.53％ vs. 0.02％；RD 1.51％、CI 1.21％～1.78％）において、CKD-MBDでない患者（0.22％ vs. 0.03％；RD 0.19％、CI 0.08％～0.31％）よりも、緊急治療による低カルシウム血症のリスクが経口ビスホスホネートに対して高いことが示されました。
デノスマブもビスホスホネート静注と比較してリスク上昇を示しました。
コメント
CKD患者におけるデノスマブ（商品名：プラリア、ランマーク）使用と低カルシウム血症の発症リスクとの関連性については、充分なデータが得られていません。
さて、メディケア有料サービスデータを用いた標的試験模倣研究の結果、デノスマブ使用による緊急治療を要する低カルシウム血症のリスクは、CKD病期の悪化とともに増加し、DD患者とCKD-MBD患者で最も高いことが示されました。
再現性の確認も含めた追試が求められますが、これまでの報告や作用機序を踏まえると矛盾のない結果です。
デノスマブは、ヒト型モノクローナル抗体であり、破骨細胞の形成と活性化を抑制することで骨吸収を抑える薬剤です。その作用は、RANK（Receptor Activator of Nuclear Factor-κB）リガンド（RANKL）というタンパク質に結合して機能を阻害することに基づいています。RANKLは、破骨細胞の分化や活性化に必要不可欠なシグナルを提供します。デノスマブはこのRANKLを阻害することで、骨吸収を減少させ、骨密度を向上させます。一方、デノスマブによる破骨細胞の抑制は、骨からのカルシウム放出を低下させます。また、骨代謝の変化はビタミンD代謝とも連動しており、腸管でのカルシウム吸収効率を低下させる場合があります。このため、デノスマブ使用により低カルシウム血症が発症します。
骨粗鬆症を適応とするプラリアは、6か月に1回投与の製剤であるため、より定期的な患者モニタリングが求められます。具体的には、血清カルシウム値を定期的に測定し、低カルシウム血症の徴候（筋力低下、痙攣、四肢のしびれなど）に関する注意や患者指導を行う必要があります。
続報に期待。
✅まとめ✅ メディケア有料サービスデータを用いた標的試験模倣研究の結果、デノスマブ使用による緊急治療を要する低カルシウム血症のリスクは、CKD病期の悪化とともに増加し、DD患者とCKD-MBD患者で最も高かった。
根拠となった試験の抄録
背景：進行した慢性腎臓病（CKD）患者における骨粗鬆症の治療に関するデータは少ない。
目的：CKDの病期およびCKD-ミネラル・骨障害（CKD-MBD）の有無別に、デノスマブによる緊急治療低カルシウム血症のリスクを評価すること。
デザイン：標的試験のエミュレーション。
設定：2012年から2020年までの処方薬適用のメディケア有料サービスデータ。
参加者：65歳以上の女性患者で、骨粗鬆症治療薬としてデノスマブ、ビスホスホネート経口薬、ビスホスホネート静注薬の投与を開始した患者。
測定：最初の12週間の低カルシウム血症による入院および救急外来受診（すなわち、緊急治療）を評価した。治療による逆確率加重累積発生率および加重リスク差（RD）を算出した。
結果：デノスマブによる治療を受けた患者361,453例、経口ビスホスホネートによる治療を受けた患者829,044例、ビスホスホネート静注による治療を受けた患者160,413例が同定された。デノスマブと経口ビスホスホネートによる緊急治療低カルシウム血症のリスクは、CKD病期の悪化とともに増加し（P<0.001）、透析依存（DD）患者（3.01％ vs. 0.00％；RD 3.01％、95％CI 2.27％～3.77％）およびCKDステージ4および5の非透析依存（NDD）患者（0.57％ vs. 0.03％；RD 0.54％、CI 0.41％～0.68％）で最もリスクが高かった。ステージ4および5のCKD患者（NDD＋DD）において、デノスマブはCKD-MBD患者（1.53％ vs. 0.02％；RD 1.51％、CI 1.21％～1.78％）において、CKD-MBDでない患者（0.22％ vs. 0.03％；RD 0.19％、CI 0.08％～0.31％）よりも、緊急治療による低カルシウム血症のリスクが経口ビスホスホネートに対して高かった。デノスマブもビスホスホネート静注と比較してリスク上昇を示した。
限界：男性および非メディケア集団に対する一般化可能性。
結論：デノスマブによる緊急治療低カルシウム血症のリスクは、CKD病期の悪化とともに増加し、DD患者とCKD-MBD患者で最も高かった。
主要資金源：米国食品医薬品局
引用文献
The Effect of Denosumab on Risk for Emergently Treated Hypocalcemia by Stage of Chronic Kidney Disease : A Target Trial Emulation
Steven T Bird et al. PMID: 39556837 DOI: 10.7326/M24-0013
Ann Intern Med. 2024 Nov 19. doi: 10.7326/M24-0013. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39556837/
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