ベンゾジアゼピン使用と長期認知症リスクおよび神経変性マーカーとの関連性はどのくらい？（集団ベース研究; BMC Med. 2024）

ベンゾジアゼピン使用と認知症の長期リスクとの関連性は？

ベンゾジアゼピンの使用は、特に高齢者において一般的です。ベンゾジアゼピン系薬剤は認知機能に対する急性期の有害作用は確立されており適切なモニタリングや代替薬への変更等の対処法がありますが、神経変性や認知症リスクに対する長期的な影響は依然として不明です。

そこで今回は、集団ベースのRotterdam Studyから、認知的に健康な（MMSE≧26）5,443人（女性57.4％、平均年齢70.6歳）を対象に、ベンゾジアゼピン使用と長期的な認知症リスクとの関連性を検証した集団ベース研究の結果をご紹介します。

1991年からベースライン（2005～2008年）までのベンゾジアゼピン使用は、薬局の調剤記録を基に、薬剤の種類と累積投与量が決定されました。ベンゾジアゼピン系薬剤の使用は、薬局での調剤記録開始からベースラインまでの抗不安薬（ATCコード：N05BA）または鎮静催眠薬（ATCコード：N05CD）の処方と定義されました。累積用量は、すべての処方について定義された1日用量の合計として計算されました。

Cox回帰から2020年までの認知症リスクとの関連が検討されました。また、脳MRIを繰り返し受診した4,836例において、線形混合モデルを用いてベンゾジアゼピン使用と神経画像マーカーの変化との関連についても検討されました。

試験結果から明らかになったことは？

全参加者5,443人のうち、2,697人（49.5％）がベースライン前の15年間にベンゾジアゼピンを使用しており、そのうち1,263人（46.8％）が抗不安薬、530人（19.7％）が鎮静催眠薬、904人（33.5％）が両方を使用していました。平均11.2年の追跡期間中、726人（13.3％）が認知症を発症しました。

	ハザード比
認知症リスク	HR 1.06（95％CI 0.90〜1.25）

全体として、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用は、使用しなかった場合と比較して認知症リスクと関連していませんでした（HR 1.06、95％CI 0.90〜1.25）。

リスク推定値は、鎮静催眠薬よりも抗不安薬の使用の有無の方がやや高く（HR 1.17、0.96〜1.41 vs. 0.92、0.70〜1.21）、抗不安薬の累積投与量が多い場合に最も強い関連がみられました（HR 1.33、95%CI 1.04〜1.71）。

画像解析では、ベンゾジアゼピンの現在の使用は、横断面では海馬、扁桃体、視床の脳容積の低下と、縦断面では海馬の容積減少の加速と、より少ない程度では扁桃体の容積減少と関連していました。しかし、画像所見においてベンゾジアゼピンの種類や累積投与量による差は認められませんでした。

コメント

これまでの研究結果から、ベンゾジアゼピン系薬と認知症（アルツハイマー型が報告の大半）の発症リスクとの関連性は疑いようのない事実のようです。ただし、認知症リスクの高い集団がベンゾジアゼピン系薬を使用しやすいという、逆因果の可能性は残存しています。また、より長期的に使用した場合のリスク評価については充分に行われていません。

さて、集団ベース研究の結果、認知機能が健常な成人の集団ベースのサンプルにおいて、ベンゾジアゼピンの全体的な使用は認知症リスクの増加とは関連していませんでした。しかし、潜在的なクラス依存性の有害作用や神経変性の潜在的マーカーとの関連については充分に検証されていないため、さらなる調査が求められます。

ベンゾジアゼピン系薬は、長期間の使用や高用量での使用が一般的であるため、急に中止すると適応できず、離脱症状が現れることがあります。このため段階的な休薬が求められますが、そもそも症状が安定しない状態での休薬は避けた方が良いと考えられます。

続報に期待。

その他の情報：ベンゾジアゼピン系薬の中止による離脱症状など

1. 身体的な離脱症状

• 不安感の再発: 元々の不安症状が再発することがあります。
• 振戦（ふるえ）: 手や身体の震え。
• 発汗: 異常な発汗や寒気。
• 頭痛: なかには強い頭痛が起こることがあります。
• 吐き気と嘔吐: 胃腸の不快感や嘔吐。
• 筋肉のけいれん: 筋肉のこむら返りやけいれん。

2. 精神的な離脱症状

• 不眠: 睡眠障害や不眠。
• 抑うつ: 気分の落ち込みや抑うつ症状。
• イライラ感: 易怒刺激や易怒性、イライラ感。
• 集中力の低下: 注意力や集中力の低下。

3. 深刻な症状

• 発作: 稀に大発作（てんかん発作）が起こる。
• 精神病的症状: 幻覚や妄想などの精神病的症状。

4. 段階的な休薬の推奨

医師の指導: 医師の指導のもとで適切な減量計画を立てることが重要です。

徐々に減量: 急激な休薬は離脱症状を引き起こすリスクが高いため、通常は薬剤を徐々に減量する方法が推奨されます。

根拠となった試験の抄録

背景：ベンゾジアゼピンの使用は、特に高齢者において一般的である。ベンゾジアゼピン系薬剤は認知機能に対する急性期の有害作用は確立されているが、神経変性や認知症リスクに対する長期的な影響は不明である。

方法：集団ベースのRotterdam Studyから、認知的に健康な（MMSE≧26）5,443人（女性57.4％、平均年齢70.6歳）を対象とした。1991年からベースライン（2005～2008年）までのベンゾジアゼピン使用は、薬局の調剤記録から導き出し、そこから薬剤の種類と累積投与量を決定した。ベンゾジアゼピン系薬剤の使用は、薬局での調剤記録開始からベースラインまでの抗不安薬（ATCコード：N05BA）または鎮静催眠薬（ATCコード：N05CD）の処方と定義した。累積用量は、すべての処方について定義された1日用量の合計として計算された。
Cox回帰を用いて2020年までの認知症リスクとの関連を検討した。また、脳MRIを繰り返し受診した4,836例において、線形混合モデルを用いてベンゾジアゼピン使用と神経画像マーカーの変化との関連を検討した。

結果：全参加者5,443人のうち、2,697人（49.5％）がベースライン前の15年間にベンゾジアゼピンを使用しており、そのうち1,263人（46.8％）が抗不安薬、530人（19.7％）が鎮静催眠薬、904人（33.5％）が両方を使用していた。平均11.2年の追跡期間中、726人（13.3％）が認知症を発症した。全体として、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用は、使用しなかった場合と比較して認知症リスクと関連していなかった（HR 1.06、95％CI 0.90〜1.25）。リスク推定値は、鎮静催眠薬よりも抗不安薬の使用の有無の方がやや高く（HR 1.17、0.96〜1.41 vs. 0.92、0.70〜1.21）、抗不安薬の累積投与量が多い場合に最も強い関連がみられた（HR 1.33、95%CI 1.04〜1.71）。画像解析では、ベンゾジアゼピンの現在の使用は、横断面では海馬、扁桃体、視床の脳容積の低下と、縦断面では海馬の容積減少の加速と、より少ない程度では扁桃体の容積減少と関連していた。しかし、画像所見はベンゾジアゼピンの種類や累積投与量による差はなかった。

結論：認知機能が健常な成人の集団ベースのサンプルにおいて、ベンゾジアゼピンの全体的な使用は認知症リスクの増加とは関連していなかったが、潜在的なクラス依存性の有害作用や神経変性の潜在的マーカーとの関連についてはさらなる調査が必要であろう。

キーワード：ベンゾジアゼピン使用、認知症、MRI、集団ベース

引用文献

Benzodiazepine use in relation to long-term dementia risk and imaging markers of neurodegeneration: a population-based study
Ilse Vom Hofe et al. PMID: 38951846 PMCID: PMC11218055 DOI: 10.1186/s12916-024-03437-5
BMC Med. 2024 Jul 2;22(1):266. doi: 10.1186/s12916-024-03437-5.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38951846/