新規の塩酸結合剤であるベベマリーの効果は？
代謝性アシドーシスはCKDの一般的な合併症であり、腎機能の急速な低下と関連していますが、代謝性アシドーシスの治療がCKDの進行を遅らせる効果を検証するための、充分なパワーを有する対照ランダム化試験は実施されていません。
ベベリマーは消化管から酸を除去する新規の塩酸結合剤であり、血清重炭酸塩の増加をもたらすことから、腎機能の低下を抑制する可能性があります。
そこで今回は、CKD患者のCKD進行に対するベベマリーの効果を検証した二重盲検ランダム化比較試験の結果をご紹介します。
この第3相二重盲検プラセボ対照試験において、35ヵ国のCKD（eGFR20～40ml/分/1.73m2）および代謝性アシドーシス（血清重炭酸塩12～20mEq/L）患者をベベリマー群またはプラセボ群にランダムに割り付けました。
本試験の主要アウトカムはCKD進行の複合エンドポイントとし、ESKD（腎移植または維持透析）の発症、ベースラインからのeGFRの40％以上の持続的低下、または腎不全による死亡と定義されました。
試験結果から明らかになったことは？
ベースラインの平均（±SD）eGFRは29.2±6.3mL/min/1.73m2、血清重炭酸塩は17.5±1.4mEq/Lでした。これは積極的治療ランイン後には23.4±2.0mEq/Lに増加しました。
ランダム化中止後、3ヵ月目の血清重炭酸塩の平均値はベベリマー群で22.0±3.0mEq/L、プラセボ群で20.9±3.3mEq/Lであり、この約1mEq/Lの差は最初の24ヵ月間安定していました。
| ベベリマー群 | プラセボ群 | ハザード比 （95％CI） | |
| 主要エンドポイントイベント （ESKD発症、eGFRのベースラインからの40％以上の持続的低下、または腎不全による死亡） | 149/741例 | プラセボ群 | ハザード比 0.99 （0.8～1.2）P=0.90 |
主要エンドポイントイベントは、ベベリマー群で149/741例、プラセボ群で148/739例に発生しました（ハザード比 0.99、95％信頼区間 0.8～1.2；P=0.90）。
重篤な有害事象および全有害事象の発生率は両群間で差がありませんでした。
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代謝性アシドーシスは体内の水素イオン（H+）濃度が上昇し、重炭酸イオン（HCO3－）が低下する病態です。 原因は、腎不全や下痢などが挙げられます。重症度が軽い場合は症状がないこともありますが、アシドーシス是正のために呼吸が深くわずかに速くなります。 進行すると、極度の脱力感と眠気を生じ、その後は意識レベルの低下、吐き気が強くなっていきます。
開発中の塩酸結合剤であるベベマリーは、消化管から酸を除去し、血清重炭酸塩の増加をもたらすことから、アシドーシスを是正し、腎機能の低下を抑制する可能性があります。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、CKDと代謝性アシドーシスを有する患者において、ベベリマーによる治療はCKDの進行を遅らせることはありませんでした。ただし、群間での重炭酸分離が予想より低かったことから、腎関連複合アウトカム（ESKD発症、eGFRのベースラインからの40％以上の持続的低下、または腎不全による死亡）の発生に差がなかったものと考えられます。
一方で、倫理的側面からも代謝性アシドーシスを放置することはできないことから、群間差が生じにくい状況にあったとも考えられます。どのような試験デザインにするのか課題が残ります。
続報に期待。
✅まとめ✅ CKDと代謝性アシドーシスを有する患者において、ベベリマーによる治療はCKDの進行を遅らせることはなかった。重炭酸分離が予想より低かったことが仮説の検証を妨げた可能性がある。
根拠となった試験の抄録
意義：代謝性アシドーシスはCKDの一般的な合併症であり、腎機能の急速な低下と関連しているが、代謝性アシドーシスの治療がCKDの進行を遅らせる効果を検証する、充分なパワーを有する対照ランダム化試験は実施されていない。VALOR-CKD試験では、320施設でCKDと代謝性アシドーシスを有する1,480例をプラセボ群とベベリマー（Veverimer, 新規の塩酸塩結合剤）群にランダムに割り付けた。その結果、ベベリマーのCKD進行抑制効果は証明されなかったが、プラセボ群と薬剤群の血清重炭酸塩の差はわずか約1mEq/Lであった。ベベリマーは安全で忍容性も良好であった。
背景：代謝性アシドーシスはCKDによくみられるが、その治療がCKDの進行を遅らせるかどうかは不明である。ベベリマーは消化管から酸を除去する新規の塩酸結合剤であり、血清重炭酸塩の増加をもたらす。
方法：第3相二重盲検プラセボ対照試験において、35ヵ国のCKD（eGFR20～40ml/分/1.73m2）および代謝性アシドーシス（血清重炭酸塩12～20mEq/L）患者をベベリマー群またはプラセボ群にランダムに割り付けた。
主要アウトカムはCKD進行の複合エンドポイントとし、ESKD（腎移植または維持透析）の発症、ベースラインからのeGFRの40％以上の持続的低下、または腎不全による死亡と定義した。
結果：ベースラインの平均（±SD）eGFRは29.2±6.3mL/min/1.73m2、血清重炭酸塩は17.5±1.4mEq/Lであった；これは積極的治療ランイン後には23.4±2.0mEq/Lに増加した。ランダム化中止後、3ヵ月目の血清重炭酸塩の平均値はベベリマー群で22.0±3.0mEq/L、プラセボ群で20.9±3.3mEq/Lであり、この約1mEq/Lの差は最初の24ヵ月間安定していた。主要エンドポイントイベントは、ベベリマー群で149/741例、プラセボ群で148/739例に発生した（ハザード比 0.99、95％信頼区間 0.8～1.2；P=0.90）。重篤な有害事象および全有害事象の発生率は両群間に差はなかった。
結論：CKDと代謝性アシドーシスを有する患者において、ベベリマーによる治療はCKDの進行を遅らせることはなかった。重炭酸分離が予想より低かったことが仮説の検証を妨げた可能性がある。
臨床試験登録名と登録番号 VALOR-CKD、NCT03710291。
DeepL.com（無料版）で翻訳しました。
引用文献
VALOR-CKD: A Multicenter, Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Trial Evaluating Veverimer in Slowing Progression of CKD in Patients with Metabolic Acidosis
Navdeep Tangri et al. PMID: 38261535 DOI: 10.1681/ASN.0000000000000292
J Am Soc Nephrol. 2024 Mar 1;35(3):311-320. doi: 10.1681/ASN.0000000000000292. Epub 2024 Jan 23.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38261535/
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