抗生物質関連下痢症（AAD）に対するプロバイオティクスの効果は？
抗生物質は腸内細菌叢のバランスを変化させ、抗生物質関連下痢症（AAD）を引き起こします。特に小児においてはバランスが乱れやすいことから整腸剤などのプロバイオティクスが併用されます。プロバイオティクスは、腸管バリア、腸内細菌叢の回復、およびその他の潜在的な作用機序によってAADを予防する可能性があるものの、充分に検討されていません。
そこで今回は、小児のAAD予防のために使用されるプロバイオティクス（任意の指定菌株または用量）の有効性および安全性を評価した2019年のコクランレビューの結果をご紹介します。本レビューでは、MEDLINE、Embase、CENTRAL、CINAHL、Web of Science（開始～2018年5月28日）を、ISRCTNおよびClinicaltrials.govを含む登録とともに検索され、抗生物質を投与されている小児（0～18歳）を対象としたランダム化並行比較試験で、プロバイオティクスをプラセボ、積極的代替予防薬、無治療と比較し、抗生物質使用による二次的下痢の発生率を検討した試験が組み入れられました。
試験結果から明らかになったことは？
33件の研究（6,352例）が含まれました。評価対象となったプロバイオティクスは、Bacillus属、Bifidobacterium属、Clostridium butyricum属、Lactobacilli属、Lactococcus属、Leuconostoc cremoris属、Saccharomyces属、またはStreptococcus属の単独または複合でした。バイアスリスクは20試験で高、13試験で低と判定されました。
| （追跡期間：5日から12週間） | プロバイオティクス群 | 対照群 | リスク比 RR （95%CI） |
| 下痢の発症率 （33試験; 6,352例） | 8％ （259/3,232例） | 19％ （598/3,120例） | RR 0.45（0.36～0.56） I²=57% NNTB 9（7～13） 確実性が中程度のエビデンス |
| 下痢の発症率 （19試験; 7,019例） | 12％ （436/3,551例） | 8％ （259/3,232例） | RR 0.61 （0.49～0.77） I²=70% P<0.00001 |
下痢の発症率について報告した33の試験から得られた完全症例（試験を完了しなかった患者は解析に含まれない）の結果では、プロバイオティクスが、積極的治療、プラセボ、無治療のコントロールと比較して正確な利益をもたらすことが示されました。5日から12週間の追跡調査後、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は、対照群の19％（598/3,120例）に対し、8％（259/3,232例）だった（RR 0.45、95％CI 0.36～0.56; I²=57%、6,352例; NNTB 9、95％CI 7～13; 確実性が中程度のエビデンス）。
19件の研究では、追跡の脱落が1％～46％でした。脱落した人たちの仮定を置いた後、観察されたベネフィットは、極端に妥当なintention-to-treat（ITT）解析で、依然として統計的に有意でした。その結果、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は12％（436/3,551例）であり、対照群では19％（664/3,468例）となりました（7,019例、RR 0.61、95%CI 0.49～0.77; P<0.00001; I²=70%）。
| （ケースサブグループ分析） | プロバイオティクス群 | 対照群 | リスク比 RR （95%CI） |
| 高用量試験 （4,038例） | 8％ （162/2,029例） | 23％ （462/2,009例） | RR 0.37 （0.30～0.46） P＝0.06 確実性が中程度のエビデンス |
| 低用量試験 （2,214例） | 8％ （97/1,155例） | 13％ （133/1,059例） | RR 0.68 （0.46～1.01） P=0.02 |
異質性を探る先験可能なケースサブグループ分析では、高用量（≧50億CFU/日）は低プロバイオティクス用量（＜50億CFU/日）よりも有効であることが示され、交互作用P＝0.01となりました。高用量試験では、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は8％（162/2,029例）であったのに対し、対照群では23％（462/2,009例）であった（4,038例、RR 0.37、95％CI 0.30～0.46；P＝0.06*；確実性が中程度のエビデンス）。低用量試験では、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は8％（97/1,155例）であったのに対し、対照群では13％（133/1,059例）であった（2,214例、RR 0.68、95%CI 0.46～1.01; P=0.02*）。ここでも、極端に妥当なITT解析による追跡調査不能の仮定においても、統計的に有意でした。
*誤植の可能性あり
高用量試験では、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は13％（278/2,218例）であったのに対し、対照群（4,425例、RR 0.54、95%CI 0.42～0.70; P<0.00001; I²=68%; 確実性が中程度のエビデンス）においては、有害事象について報告している24件（4,415例）中、プロバイオに起因すると報告する重篤な有害事象はありませんでした。有害事象の発生率は低く、5日から4週間の追跡調査後、プロバイオティクス参加者の4％（86/2,229例）に有害事象が発生したのに対し、対照参加者の6％（121/2,186例）でした（RD 0.00、95%CI -0.01 ～ 0.01; P<0.00001; I²=75%、確実性の低いエビデンス）。一般的な有害事象は、発疹、吐き気、ガス、鼓腸、腹部膨満感、便秘などでした。
10日から12週間の追跡調査の後、8件の研究で副次的な結果である平均下痢期間に関するデータが記録されており、プロバイオティクスは下痢期間をほぼ1日短縮しました（MD -0.91、95%CI -1.38 ～ -0.44; P<0.00001; 確実性の低いエビデンス）。1件の研究では、マイクロバイオームの特徴について報告され、抗生物質とプロバイオティクスの同時使用による変化の差はなかったと報告されていました。
コメント
抗生物質による下痢を予防するために耐性乳酸菌製剤などのプロバイオティクスが併用されますが、その有効性については充分に検討されていません。
さて、本試験結果によれば、全体的なエビデンスは、抗生物質使用に関連する下痢の予防に対して、プロバイオティクスが中程度の保護効果を示唆していることがしめされました（NNTB 9、95%CI 7～13）サブグループ解析の結果。特に高用量プロバイオティクスが有効である可能性が示されました（確実性が中程度のエビデンス）。また、プロバイオティクスは、下痢症状の期間をほぼ1日短縮する可能性も示されています。一方、有害事象発生率は低く、プロバイオティクスに起因する重篤な有害事象は認められませんでした。
薬価ベースになりますが、コストを踏まえても、小児で抗生物質を使用する場合は、耐性乳酸菌などのプロバイオティクスを併用した方が有益なようです。
本レビューは2019年とやや古いですが、結果の方向性に大きな修正が入る可能性は低いと考えられます。コクランレビューは定期的に更新されるため、結果の堅牢性やバイアスリスクの確認を都度行っていった方が良いと考えます。
続報に期待。
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