2型糖尿病患者におけるドライアイ発生と使用薬剤に相関関係はあるのか？
国際糖尿病連合（IDF）は、世界の糖尿病患者数を2019年に4億6300万人、2045年に7億人と推定しています（PMID: 31518657）。 糖尿病に伴う病変には大血管障害（動脈硬化）、細小血管障害（神経障害、腎症、網膜症）などがあります（PMID: 36098720）。糖尿病網膜症は、慢性的な高血糖による眼の合併症としてよく知られていますが（PMID: 21760834）、ドライアイも2型糖尿病（T2D）に関連して最も頻繁に遭遇する疾患の一つです。ドライアイは、2型糖尿病患者の約5分の1が罹患し、患者のQOLを低下させることが報告されています（PMID: 23710423、PMID: 27213053）。
ドライアイの病態生理は、涙液成分の産生、眼表面および眼瞼の健康状態、涙液中の炎症性メディエーターの存在、ホルモン異常などの要因に左右されるとされています（PMID: 35103781、PMID: 33824509）。ドライアイ疾患（DED, Dry Eye Disease）は、一般的に水性涙液減少症と蒸発性DEDに分類され、多くの場合、両方のタイプが混在しています（PMID: 35103781）。水性涙液減少症は涙液量の不足によって引き起こされますが、蒸発性DEDは、主に脂質層の不足によって、涙液が過度に蒸発することに起因すると考えられています。涙液の高浸透圧化は、上皮細胞の障害や眼表面の炎症を刺激し、さらに涙液膜を不安定にし、DEDの悪循環を引き起こす可能性があります（PMID: 35103781）。炎症はこのサイクルの重要な構成要素であるため（PMID: 28736340）、第一選択薬（人工涙液や軟膏）に加えて、シクロスポリンなどの外用抗炎症剤が処方され、目の炎症を根本的に治療します（PMID: 25279127）。
グルコース共輸送担体2（SGLT2）阻害剤は、T2D治療においてグルコース低下作用およびその他の多面的効果を有する新しい薬物クラスであり（PMID: 32050968）、脂肪使用量の増加（PMID: 28579299）、マクロファージの炎症経路の調節（PMID: 28579299）、低級ケトン血症の誘発によって全身性抗炎症作用を増強することが実証されており（PMID: 30073768）、臨床試験で観察された腎臓および心臓保護作用を一部説明できます（PMID: 30076706、PMID: 32493060）。また、臨床現場でのコホート研究により、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、緑内障などの眼炎症性疾患の治療においてSGLT2阻害薬が有益な結果をもたらすことが報告されています（PMID: 35017100、PMID: 34047442、PMID: 31658289）。これらの知見から、SGLT2阻害剤治療による抗炎症効果は、網膜や視神経乳頭にも及ぶ可能性が示唆されます。慢性炎症はDEDの病態生理過程においても主要な役割を果たしていることから（PMID: 28579299）、SGLT2阻害剤の使用は理論的にはDEDの発症率を低下させる可能性があります。
現在の臨床試験および観察研究では、T2D患者におけるSGLT2阻害剤治療と大血管および細小血管の合併症や死亡率との関連に焦点が当てられています。したがって、SGLT2阻害剤のDEDへの影響は充分に検討されていません。
そこで今回は、T2D患者におけるSGLT2阻害剤投与後のDEDのリスクを評価することを目的とし、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）とSGLT2阻害薬とDEDとの関連性について検証した後向きコホート研究の結果をご紹介します。
GLP-1 RAとSGLT2阻害薬は、同様の併存疾患を有するT2D患者（例：動脈硬化性心疾患および慢性腎臓病のリスクが高い、またはすでに確立している）に処方されるため、適応症による交絡の懸念に対処するためにGLP-1 RAを比較対照として選択されました（PMID: 34964831）。SGLT2阻害剤は、GLP-1 RAと比較して、おそらく眼疾患に対する抗炎症作用により、DEDの発症率が低いという仮説が立てられました。
試験結果から明らかになったことは？
SGLT2阻害薬（平均［SD］年齢59.5［12.1］歳、男性5,689例［56.7％］）またはGLP-1 RA（平均［SD］年齢58.5［41.2］歳、男性587例［54.5％］）をそれぞれ新たに投与された2型糖尿病（T2D）患者1,038例および1,077例を解析対象としました。
| SGLT2阻害剤 | GLP-1 RA | ハザード比 （95%CI） | |
| ドライアイ疾患の発生率 | 9件/1,000人・年 | 11.5件：1,000人・年 | 0.78 （0.68〜0.89） |
ドライアイ疾患（DED）の発生率は、SGLT2阻害剤を新たに投与された患者（9件/1,000人・年）は、GLP-1 RAを投与された患者（11.5件：1,000人・年）に比べ低く、ハザード比は0.78（95％CI 0.68〜0.89）でした。
サブグループ解析の結果、T2D患者におけるSGLT2阻害薬によるDEDリスクの低下は、年齢、性別、血糖値、腎機能などの異なるグループ間で同様であることが示されました。さらに感度分析（傾向スコアマッチング法、治療期間中の分析、1年、2年、3年の異なるフォローアップ期間を含む）の結果は、主解析と同様でした。
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ドライアイは、2型糖尿病患者の約5分の1が罹患し、患者のQOLを低下させることが報告されています。SGLT2阻害薬は、実臨床において、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、緑内障などの眼炎症性疾患の治療において有益な結果をもたらすことが報告されていますが、2型糖尿病患者におけるドライアイ発症との関連性については充分に検証されていません。
さて、本試験結果によれば、新たにSGLT2阻害剤を投与された2型糖尿病患者は、GLP-1受容体作動薬の投与患者に比べ、ドライアイ疾患リスクが低い可能性が示唆されました。ただし、本試験は傾向スコアマッチを用いた後向きコホート研究です。あくまでも相関関係が示されたに過ぎません。そのため、前向き研究による追試が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 新たにSGLT2阻害剤を投与された2型糖尿病患者は、GLP-1受容体作動薬投与患者に比べ、ドライアイ疾患リスクが低い可能性が示唆された。前向き研究による追試が求められる。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤は、低悪性度の全身および組織の炎症を改善することが分かっている。しかし、SGLT2阻害剤の使用とドライアイ疾患（DED）の発症率との関連は検討されていない。
目的：2型糖尿病（T2D）患者におけるSGLT2阻害剤使用とドライアイ疾患との関連を調査すること。
試験デザイン、設定、参加者：台湾最大の多施設間電子カルテデータベースのレトロスペクティブコホート分析を行い、2016年から2018年にSGLT2阻害薬またはグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）を新たに投与されたT2D患者を特定した。データ解析は2022年3月1日から5月31日まで実施した。2群間の均質な比較を可能にするため、治療の逆確率加重を用いた傾向スコアを作成した。
曝露：SGLT2阻害薬またはGLP-1 RAによる治療。
主要アウトカムと測定方法：ドライアイの発症（臨床診断と関連する薬剤処方によって定義された）。Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、DEDのリスクに関するハザード比と95％CIを推定した。
結果：SGLT2阻害薬（平均［SD］年齢59.5［12.1］歳、男性5,689例［56.7％］）またはGLP-1 RA（平均［SD］年齢58.5［41.2］歳、男性587例［54.5％］）をそれぞれ新たに投与されたT2D患者1,038例および1,077例を解析対象とした。DEDの発生率は、SGLT2阻害剤を新たに投与された患者（9件/1,000人・年）は、GLP-1 RAを投与された患者（11.5件：1,000人・年）に比べ低く、ハザード比は0.78（95％CI 0.68〜0.89）であった。サブグループ解析の結果、T2D患者におけるSGLT2阻害薬によるDEDリスクの低下は、年齢、性別、血糖値、腎機能などの異なるグループ間で同様であることが示された。感度分析（傾向スコアマッチング法、治療期間中の分析、1年、2年、3年の異なるフォローアップ期間を含む）の結果は、主解析と同様であった。
結論と妥当性：本研究の結果は、新たにSGLT2阻害剤を投与されたT2D患者は、GLP-1 RA投与患者に比べ、DEDのリスクが低い可能性を示唆している。これらの結果を解析するためには、プロスペクティブスタディが必要である。
引用文献
Comparison of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors vs Glucagonlike Peptide-1 Receptor Agonists and Incidence of Dry Eye Disease in Patients With Type 2 Diabetes in Taiwan
Yu-Chen Su et al. PMID: 36136333 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.32584
JAMA Netw Open. 2022 Sep 1;5(9):e2232584. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.32584.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36136333/
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