日本人の経皮的冠動脈形成術を受けた患者におけるクロピドグレルとプラスグレルの効果はCYP2C19遺伝子型により異なりますか？（単施設後向きコホート研究; Circ J. 2020） | 2021年11月6日

クロピドグレルの効果はCYP2C19遺伝子型により異なるのか？
試験結果から明らかになったことは？
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✅まとめ✅ CYP2C19LOF対立遺伝子を持つ患者では、クロピドグレルの使用は有害事象の増加と有意に関連していた。
根拠となった試験の抄録
引用文献
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クロピドグレルの効果はCYP2C19遺伝子型により異なるのか？

経皮的冠動脈形成術（PCI）後の虚血性イベントを抑制するためには、アスピリンに加えてP2Y12阻害剤を投与することが基本となります。従来のP2Y12阻害剤であるクロピドグレルはプロドラッグであり、抗血小板作用を発揮するためには肝臓でチトクロームP450（CYP）2C19による代謝変換が必要です。CYP2C19の機能低下（loss-of-function, LOF）対立遺伝子は、活性代謝物であるクロピドグレルの血漿中濃度を低下させ、血小板凝集抑制効果を低下させます（PMID: 18001838）。そのため、CYP2C19のLOF対立遺伝子を持つクロピドグレルを投与された患者では、虚血性イベントが増加する傾向にあります（PMID: 19106084）。一方、新規のP2Y12阻害剤であるプラスグレルは、CYP2C19の遺伝子型の影響を受けにくく、虚血性イベントの抑制に貢献しています（PMID: 17982182）。Prasugrel Compared with Clopidogrel for Japanese Patients with Acute Coronary Syndrome Undergoing PCI（PRASFIT-ACS）試験およびPrasugrel for Japanese Patients with Coronary Artery Diseases Undergoing Elective PCI（PRASFIT-Elective）試験では、日本人集団におけるプラスグレルの調整用量での有効性が証明されました（PMID: 24759796、PMID: 25342212）。

CYP2C19遺伝子型の分布は人種によって異なり、LOF対立遺伝子の有病率は白人よりもアジア人の方が高いとされています（PMID: 22123129）。CYP2C19遺伝子型の違いは様々な集団で報告されていますが、日本からの大規模な報告はありません。さらに、日本人集団において、PCI後にP2Y12阻害剤を投与された患者のCYP2C19遺伝子型と有害事象との間に明確な関連性は認められていません。

そこで今回は、日本人集団コホートにおけるCYP2C19遺伝子型の分布と、CYP2C19 LOFアリルがP2Y12阻害剤の使用に及ぼす影響を調査した単施設後向きコホート研究の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

1,580例の患者のうち、正常代謝集団32％、中間代謝集団49％、低代謝集団17％でした。

心血管死、心筋梗塞、ステント血栓症、虚血性脳卒中、大出血を複合して定義された主要アウトカムの全体的な発生率は、クロピドグレル群とプラスグレル群の間に有意な差は認められませんでした。
☆調整後のハザード比[HR]1.98、95％信頼区間[CI] 0.85〜4.61、P=0.12

一方、CYP2C19の機能低下（loss-of-function, LOF）対立遺伝子を有する患者では、主要評価項目の発生率はクロピドグレル群で有意に高く（調整後HR 3.19、95%CI 1.10〜9.24、P=0.03）、CYP2C19LOF対立遺伝子を有さない患者では差が認められませんでした。
☆調整後HR 0.67、95%CI 0.14〜3.26、P=0.62

以前からCYP2C19の遺伝子多型によるクロピドグレルの有効性・安全性への影響について報告はありました。今回の試験は、日本人を対象にハードアウトカムについて検討している貴重な報告です。症例数は少なく、かつ心筋梗塞などのハードアウトカム発生率が低いことから、そもそも検出力不足の可能性があります。

とはいえ、日本人は白人と比較してCYP2C19遺伝子多型におけるPoor Metabolizer（PM）を有している割合が多いため、クロピドグレルよりもプラスグレルの方が適している患者が多い可能性が高いと考えられます。遺伝子多型を検査できる環境であれば検査実施してみる方が良いのかもしれません。

✅まとめ✅ CYP2C19LOF対立遺伝子を持つ患者では、クロピドグレルの使用は有害事象の増加と有意に関連していた。

根拠となった試験の抄録

背景：日本人の経皮的冠動脈形成術（PCI）後にクロピドグレルまたはプラスグレルを投与された患者において、チトクロームP450（CYP）2C19遺伝子型と有害事象との関連は明らかではない。

方法：本研究は、滋賀医科大学附属病院でCYP2C19遺伝子型を評価した1,580例の患者を対象とし、PCIを受けてから1年以上経過したクロピドグレル投与患者193例、プラスグレル投与患者217例を解析した。

結果：1,580例の患者のうち、正常代謝集団32％、中間代謝集団49％、低代謝集団17％でした。心血管死、心筋梗塞、ステント血栓症、虚血性脳卒中、大出血を複合して定義された主要アウトカムの全体的な発生率は、クロピドグレル群とプラスグレル群の間に有意な差はなかった（調整後のハザード比[HR]1.98、95％信頼区間[CI] 0.85〜4.61、P=0.12）。一方、CYP2C19の機能低下（loss-of-function, LOF）対立遺伝子を有する患者では、主要評価項目の発生率はクロピドグレル群で有意に高く（調整後HR 3.19、95%CI 1.10〜9.24、P=0.03）、CYP2C19LOF対立遺伝子を有さない患者では差が見られなかった（調整後HR 0.67、95%CI 0.14〜3.26、P=0.62）。

結論：CYP2C19LOF対立遺伝子を持つ患者では、クロピドグレルの使用は有害事象の増加と有意に関連していた。したがって、CYP2C19遺伝子型別の実用性を確立するためには、さらなる調査が必要である。

キーワード：CYP2C19、クロピドグレル、P2Y12阻害剤、経皮的冠動脈形成術、プラスグレル

引用文献

Comparison Between Clopidogrel and Prasugrel Associated With CYP2C19 Genotypes in Patients Receiving Percutaneous Coronary Intervention in a Japanese Population
Yuichi Sawayama et al. PMID: 32713878 DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0254
Circ J. 2020 Aug 25;84(9):1575-1581. doi: 10.1253/circj.CJ-20-0254. Epub 2020 Jul 21.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32713878/

【日本人CYP分子種2C19におけるPMとEMの割合はどのくらいですか？（Review; Aliment Pharmacol Ther. 1999）】