中和モノクローナル抗体の効果は？
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）を原因とするコロナウイルス2019（COVID-19）は、世界的に流行しており、人の健康に対する深刻かつ継続的な脅威となっています。COVID-19は、軽症から重症まで様々な症状があり、感染しやすいサブグループの患者では病気や死亡の発生率が高いことが報告されています（BLAZE-1 P2試験、PMID: 33090987、PMID: 32788073、PMID: 32109013、PMID: 33341155、PMID: 32275319、PMID: 32171076）。COVID-19による死亡リスクは、高齢者や、心血管疾患、がん、糖尿病、肺疾患、肥満などの慢性疾患を持つ患者で高くなります（PMID: 33206661、PMID: 32304772、PMID: 32385672）。COVID-19の症状には、呼吸困難、疲労、発熱、倦怠感、異臭などがあります（PMID: 32298251、PMID: 32790664、CDC）。これらの症状は、ウイルス性肺炎や急性呼吸窮迫症候群などの重篤な合併症に進行する可能性があります（PMID: 32412710）。COVID-19の長期的な後遺症については十分に理解されておらず、症状が持続することが報告されています。
COVID-19患者に対しては、回復期血漿（preprin）や免疫調整剤（PMID: 32678530）など、様々な治療法が検討されていますが（PMID: 33332779、COVACTA）、これらの治療法の結果はまちまちです。2020年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、SARS-CoV-2のスパイクタンパクを標的としたmRNAワクチン「BNT162b224」および「mRNA-1273」の緊急使用を認可しました（FDA）。これらのワクチンが導入される一方で、ワクチン接種前に症状のあるCOVID-19を発症した患者や、画期的な感染が発生した患者を治療するための治療法が引き続き必要とされています。
中和モノクローナル抗体を用いた即時の受動的体液性免疫療法は、COVID-19による入院や死亡を防ぐための予防的・治療的な選択肢となり得ます（PMID: 29513615）。このような中和モノクローナル抗体として、米国ではバムラニミマブが、中国ではエテセビマブが、それぞれCOVID-19患者の回復期血漿から単離されました（preprint、PMID: 32454512）。これらの強力な中和モノクローナル抗体は、ウイルスの宿主細胞への侵入を媒介するSARS-CoV-2の表面スパイク糖タンパク質を標的としています（PMID: 32942285、PMID: 14647384）。バムラニミマブは、AbCellera Biologics社および米国国立アレルギー感染症研究所のワクチン研究センターの研究者によって発見され、Eli Lilly社によって開発されました。エテセビマブは、Eli Lilly社、Junshi Biosciences社、中国科学院微生物研究所の共同研究により開発されました。
BLAZE-1（Blocking Viral Attachment and Cell Entry with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibodies）臨床試験の第2相および第3相の初期段階では、バムラニビマブの単剤療法、およびバムラニビマブとエテセビマブの併用療法のいずれも、COVID-19による入院や重症化のリスクを低減する効果があることが示されました。その結果、FDAは2020年11月にバムラニビマブ単剤療法の緊急使用承認を付与したが（FDA）、この承認は後に取り消されました。FDAは、2021年2月に、バムラニビマブとエテセビマブの併用投与について、緊急使用承認ステータスを付与しました（FDA）。
そこで今回は、第Ⅲ相試験の最新パートであるBLAZE-1試験の結果をご紹介します。この試験では、重症化リスクが高い軽度または中等度のCOVID-19の思春期（12歳以上）および成人の外来患者集団が、バムラニビマブ+エテセビマブまたはプラセボを投与されました。
試験結果から明らかになったことは？
合計1,035例の患者がランダム化を受け、バムラニビマブ+エテセビマブまたはプラセボ注入を受けました。患者の平均（±SD）年齢は53.8±16.8歳で、52.0％が思春期の少女または女性でした。
29日目までにCOVID-19関連の入院または何らかの原因による死亡が発生した患者は、プラセボ群517 例中36例（7.0%）に対し、バムラニビマブ+エテセビマブ群では518例中11例（2.1%）でした。
☆絶対リスク差 -4.8%、95%信頼区間［CI］-7.4 ～ -2.3、相対リスク差 70%；P＜0.001
バムラニビマブ+エテセビマブ群において、死亡例は認められませんでした。一方、プラセボ群では10例の死亡例が報告され、そのうち9例が治験責任医師によりCOVID-19関連死と認定されました。
7日目の時点で、logウイルス量のベースラインからの減少は、バムラニビマブ+エテセビマブ投与を受けた患者のほうが、プラセボ投与を受けた患者よりも大きいことが示されました。
☆ベースラインからの変化量におけるプラセボとの差 -1.20、95%CI -1.46 ～ -0.94；P＜0.001
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新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症度が軽度〜中等度の患者における治療戦略の立案が求められています。日本においては、中和モノクローナル抗体としてロナプリーブ®️が使用されていますが、他の国では、他にも中和モノクローナル抗体の使用が認められています。
さて、本試験結果によれば、バムラニビマブ+エテセビマブの投与は、プラセボと比較して、COVID-19関連の入院または何らかの原因による死亡の発生が有意に低いことが示されました。さらにバムラニビマブ+エテセビマブ投与群において、死亡例は認められませんでした。
軽度〜中等度のCOVID-19患者の場合、自然寛解・治癒が認められる場合もあることから、薬剤の効果を検証する上で、プラセボ対照のランダム化比較試験の実施が求められます。少なくとも本試験の内的妥当性はある程度高いと考えられます。
✅まとめ✅ ハイリスク外来患者において、バムラニビマブ+エテセビマブの併用は、プラセボと比較して、COVID-19関連の入院および死亡の発生率が低かった。
根拠となった試験の抄録
背景：基礎疾患のある患者は、重篤なコロナウイルス感染症2019（COVID-19）のリスクが高い。ワクチン由来の免疫が時間をかけて発現するのに対し、中和モノクローナル抗体治療は即時に受動的な免疫をもたらし、疾患の進行や合併症を抑制できる可能性がある。
方法：この第Ⅲ相試験では、重症化リスクが軽度または中等度のCOVID-19患者のコホートにおいて、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染の検査診断後3日以内に、中和モノクローナル抗体合剤（バムラニミマブ 2800mg+エテセビマブ 2800mgの併用投与）またはプラセボのいずれかを単回静脈内投与するよう1：1 の割合でランダムに割り付けた。
主要評価項目は、患者の全体的な臨床状態であり、29日目までのCOVID-19関連の入院またはあらゆる原因による死亡と定義した。
結果：合計1,035例の患者がランダム化を受け、バムラニビマブ+エテセビマブまたはプラセボ注入を受けた。患者の平均（±SD）年齢は53.8±16.8歳で、52.0％が思春期の少女または女性であった。
29日目までにCOVID-19関連の入院または何らかの原因による死亡が発生した患者は、プラセボ群517 例中36例（7.0%）に対し、バムラニビマブ+エテセビマブ群では518例中11例（2.1%）であった（絶対リスク差 -4.8%、95%信頼区間［CI］-7.4 ～ -2.3、相対リスク差 70%；P＜0.001）。
バムラニビマブ+エテセビマブ群で死亡例は認められなかった。一方、プラセボ群で10例の死亡例があり、そのうち9例が治験責任医師によりCOVID-19関連死と認定された。
7日目の時点で、logウイルス量のベースラインからの減少は、バムラニビマブ+エテセビマブ投与を受けた患者のほうが、プラセボの投与を受けた患者よりも大きかった（ベースラインからの変化量におけるプラセボとの差 -1.20、95%CI -1.46 ～ -0.94；P＜0.001）。
結論：ハイリスクの外来患者において、バムラニビマブ+エテセビマブの併用により、COVID-19関連の入院および死亡の発生率がプラセボよりも低く、SARS-CoV-2ウイルス量の低下が促進された（資金提供：Eli Lilly社、BLAZE-1 ClinicalTrials.gov番号：NCT04427501）。
引用文献
Bamlanivimab plus Etesevimab in Mild or Moderate Covid-19
Michael Dougan et al. PMID: 34260849 PMCID: PMC8314785 DOI: 10.1056/NEJMoa2102685
N Engl J Med. 2021 Jul 14;NEJMoa2102685. doi: 10.1056/NEJMoa2102685. Online ahead of print.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34260849/
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