心筋ミオシン活性化剤オメカムチブ・メカルビルによる心血管イベント抑制効果はベースラインの左室駆出率により異なる(GALACTIC-HF層別解析; J Am Coll Cardiol. 2021)

心不全(HFrEF)に対する選択的心筋ミオシン活性化剤オメカムチブ・メカルビルの有効性はベースラインEFに影響される?

駆出率低下型心不全(HFrEF)の患者の心血管系の治療成績を改善するために、多くの治療法が開発されています。 さらに、重度の収縮機能障害は、しばしば血圧の低下と関連し、ガイドラインに沿った薬物療法の目標量に耐えることが困難です。心筋ミオシン活性化剤は、心臓のサルコメアの機能を直接増強することで心筋機能を改善する新しいタイプの薬剤です(PMID: 31072579)。

心筋収縮促進剤であるオメカムチブ・メカルビル(PMID: 21415352PMID: 28315072)は、このクラスにおける最初の薬剤であり、アクチン-ミオシン相互作用を選択的に促進することにより、心筋細胞のカルシウムトランジェントを変化させることなく収縮力を増大させ、収縮機能を向上させます(PMID: 28775348)。

COSMIC-HF(Chronic Oral Study of MyosinActivation to Increase Contractility in Heart Failure)に登録された慢性心不全患者において、オメカムチブ・メカルビルは、左心室収縮期および拡張期の容積、ナトリウム利尿ペプチド濃度、心拍数を減少させながら、収縮期時間および駆出率(EF)の増加、心筋緊張の改善など、左心室の収縮機能を向上させました(PMID: 27914656PMID: 33176443)。

GALACTIC-HF(Global Approach to Lowering Adverse Cardiac outcomes Through Improving Contractility inHeart Failure)試験は、心不全患者の心血管アウトカムに対して、選択的に心筋収縮力を高めることが有益であることを示した最初の試験です(PMID: 32985088PMID: 33185990PMID: 32035892)。

そこで今回は、GALACTIC-HF(NCT02929329、EudraCT番号2016-002299-28)に登録された患者を対象に、臨床転帰と安全性に対するオメカムチブ・メカルビルの効果の修飾因子として、ベースラインEFの影響を検証した試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

プラセボ群における主要複合エンドポイント(PCE:最初の心不全イベントまたは心血管死までの期間)のリスクは、左室駆出率(EF)が最も低い場合(22%以下)、EFが最も高い場合(33%以上)に比べて約1.8倍大きいことが明らかとなりました。

事前に指定したサブグループ解析で、PCEに対するオメカムチブ・メカルビルの治療効果を最も強く修飾する因子はEFでした(連続変数としての相互作用、p=0.004)。

オメカムチブ・メカルビルを投与された患者は、ベースラインEFが低下するにつれて相対的および絶対的な治療効果が徐々に大きくなり、ベースラインEFが22%以下の患者(n=2,246、ハザード比 0.83、95%信頼区間 0.73~0.95)では、EFが33%以上の患者(n=1,750、ハザード比 0.99、95%信頼区間 0.84~1.16、EFの四分位数による交互作用、p=0.013)と比較して、PCEの相対的リスクが17%減少しました。

PCEの絶対的な減少はEFの低下に伴い増加しましたが(EF22%以下の患者;絶対的なリスク減少 7.4イベント/100患者・年;3年間の治療必要数 11.8)、EFが最も高い四分位では減少しませんでした。

コメント

心筋ミオシン活性化剤の開発が進んでいます。心不全患者においては左室駆出率(EF)が低下しやすく、これに伴い虚血性心疾患などの心血管イベントのリスク増加が報告されています。

心筋収縮促進剤であるオメカムチブ・メカルビルは、アクチン-ミオシン相互作用を選択的に促進することにより、心筋細胞のカルシウムトランジェントを変化させることなく収縮力を増大させ、収縮機能を向上させることが報告されています。

GALACTIC-HF試験の心不全患者において、オメカムチブ・メカルビルによる主要複合エンドポイント(PCE:最初の心不全イベントまたは心血管死までの期間)のリスク低下が示されました。

さて、本試験結果によれば、オメカムチブ・メカルビルによるPCEのリスク低下は、EFが22%以下の患者で大きいことが示されました。あくまでも仮説生成的な結果ではありますが、EFが低下した患者(HFrEF)の中でも、特に22%以下に低下した患者で使用した方が、より益がありそうです。

とはいえ、まだまだエビデンスが充分とはいえません。続報に期待。

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✅まとめ✅ EFが低下した心不全患者において、オメカムチブ・メカルビルはベースラインEFが低下するほど大きな治療効果をもたらす可能性がある。

根拠となった試験の抄録

背景:GALACTIC-HF(Global Approach to Lowering Adverse Cardiac outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure)試験(n = 8,256)において、心筋ミオシン活性化剤であるomecamtiv mecarbil(オメカムチブ・メカルビル)は、心不全で駆出率(EF)が低下(35%以下)した患者において、最初の心不全イベントまたは心血管死までの期間という主要複合エンドポイント(PCE)を有意に減少させることが示された。

目的:本試験の目的は、ベースラインEFがオメカムチブ・メカルビルの治療効果に及ぼす影響を評価することであった。

方法:オメカムチブ・メカルビルを投与した患者の転帰を、EFに応じてプラセボと比較した。

結果:プラセボ群におけるPCEのリスクは、EFが最も低い(22%以下)場合、EFが最も高い(33%以上)場合に比べて約1.8倍大きかった。事前に指定したサブグループの中で、EFはPCEに対するオメカムチブ・メカルビルの治療効果を最も強く修飾する因子であった(連続変数としての相互作用、p=0.004)。
オメカムチブ・メカルビルを投与された患者は、ベースラインEFが低下するにつれて相対的および絶対的な治療効果が徐々に大きくなり、ベースラインEFが22%以下の患者(n=2,246、ハザード比 0.83、95%信頼区間 0.73~0.95)では、EFが33%以上の患者(n=1,750、ハザード比 0.99、95%信頼区間 0.84~1.16、EFの四分位数による交互作用、p=0.013)と比較して、PCEの相対的リスクが17%減少した。PCEの絶対的な減少はEFの低下に伴い増加したが(EF≦22%;絶対的なリスク減少、100患者年あたり7.4イベント;3年間の治療必要数=11.8)、EFが最も高い四分位では減少しなかった。

結論:EFが低下した心不全患者において、オメカムチブ・メカルビルはベースラインEFが低下するほど大きな治療効果をもたらした。これらの知見は、本薬の収縮機能を選択的に改善するメカニズムと一致しており、最大のリスクを抱える患者群の転帰を改善する重要な機会を提供するものである。(Omecamtiv Mecarbil/AMG 423による駆出率低下を伴う慢性心不全の治療に関する登録試験[GALACTIC-HF]、NCT02929329)。

キーワード:心血管アウトカム試験、駆出率低下型心不全、マイオトロープ(選択的心筋ミオシン活性化薬)

引用文献

Effect of Ejection Fraction on Clinical Outcomes in Patients Treated With Omecamtiv Mecarbil in GALACTIC-HF
John R Teerlink et al. PMID: 34015475 DOI: 10.1016/j.jacc.2021.04.065
J Am Coll Cardiol. 2021 Jul 13;78(2):97-108. doi: 10.1016/j.jacc.2021.04.065. Epub 2021 May 17.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34015475/

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