COVID-19入院患者の細菌感染症の併発、二次感染、抗菌薬使用状況 | 猫薬プロジェクト3rd〜ある薬剤師の備忘録〜

ウイルス感染症患者における細菌感染症が併発する割合は？
試験結果から明らかになったことは？
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✅まとめ✅ COVID-19で入院した患者では、微生物学的に確認された細菌感染はまれであり、二次感染の可能性が高かった。主な病原体はグラム陰性菌とS aureusであった。
✅まとめ✅ 重症患者のうち、呼吸器感染症または血液感染症が確認された患者と入院患者の死亡率との間に関連性は認められなかった。
根拠となった試験の抄録
引用文献

ウイルス感染症患者における細菌感染症が併発する割合は？

重症インフルエンザ（メタアナリシスでは23％）やその他の重症呼吸器ウイルス感染症では、細菌感染症の併発や二次感染がよく見られ、罹患率や死亡率の増加と関連しています（PMID: 27232677、PMID: 24034494）。

国内外のCOVID-19ガイドラインでは、経験的抗菌療法に関する推奨事項が異なり、重症の場合に経験的抗菌療法を推奨するものもあれば（COVID-19 Clinical management: living guidance、PMID: 32539521）、推奨しないものもあります（COVID-19 Treatment Guidelines 2020）。英国のガイドラインでは、下気道感染がCOVID-19に起因すると考えられる場合、細菌感染の具体的な証拠がない場合は経験的抗菌療法を行わないよう勧告しています（PMID: 33400459、Scottish Antimicrobial Prescribing Group）。

現在行われているシステマティックレビューやメタアナリシスでは、確認された細菌感染の有病率は8％と低いものの、COVID-19患者の多くが抗菌薬を投与されていることが報告されています（プールされた有病率は75％）（PMID: 32711058、PMID: 33418017）。これらの研究を総合すると、世界的な抗菌薬耐性の危機を悪化させる可能性のある抗菌薬スチュワードシップの失敗が広く見られることになります（PMID: 33045312）。これまでに行われた研究のほとんどは、サンプル数が少ないレトロスペクティブなもので、細菌の種類や感染症の発症時期、治療に使用した抗菌薬の頻度や性質などを体系的に報告したものはほとんどありませんでした。COVID-19入院患者の細菌感染症の原因を明らかにして、最適な経験的抗菌薬管理戦略を決定し、抗菌薬スチュワードシップ介入の対象を特定することが急務となっています。

そこで今回は、COVID-19入院患者を対象に細菌性の共感染、二次感染の頻度について検証した前向き多施設コホート研究、ISARIC WHO CCP-UK試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

2020年2月6日～6月8日に入院した患者48,902例のデータを分析したところ、患者年齢の中央値は74歳（IQR 59-84）で、患者48,765例のうち20,786例（42.6％）が女性でした。

微生物学的検査は患者48,902例のうち8,649例（17.7％）で記録され、臨床的に重要なCOVID-19関連の呼吸器または血液の培養結果（血液、喀痰、深部呼吸器の培養が陽性）は1,107例で記録されました。また、これらとは無関係の感染症（尿、腹腔骨、膿・膿瘍の培養）の患者1,002例が特定されました。

1,080件の感染症のうち762件（70.6％）は、入院後2日以上経過してから発症した二次感染でした。
呼吸器系共感染症の原因となる病原体は、Staphylococcus aureusとHaemophilus influenzaeが最も多く、二次呼吸器系感染症ではEnterobacteriaceaeとS aureusが最も多いことが明らかとなりました。

血液感染症では、Escherichia coliとS aureusが最も多く見られました。データが得られた患者では、36,145例のうち13,390例（37.0％）が、入院前にこの疾患エピソードに対して市中で抗菌薬を投与されており、入院中の抗菌薬データが得られた46,061例のうち39,258例（85.2％）が、入院中のいずれかの時点で1種類以上の抗菌薬を投与されていました（重症患者で最も多かった）。その結果、広域スペクトルの抗菌薬が頻繁に使用され、カルバペネム系抗菌薬が使用されていました。

インフルエンザをはじめとするウイルス感染症において、細菌感染症の共感染あるいは2次感染が起きることが報告されています。COVID-19患者においても同様に細菌感染症が2次感染することが明らかとなりました。ただし頻度としては、インフルエンザウイルス感染症よりも低いようです。

本研究において、重症患者のうち、呼吸器感染症または血液感染症が確認された患者と入院患者の死亡率との間に、関連性は認められませんでした（未調整オッズ比 1.02、95％CI 0.86〜1.22、p=0.81）。

コホート研究ですので、COVID-19患者における細菌感染症の共感染あるいは2次感染が死亡リスクに影響がないとは言い切れません。ただし、効果推定値の幅はそこまで大きくないと考えられます。

続報に期待。

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✅まとめ✅ COVID-19で入院した患者では、微生物学的に確認された細菌感染はまれであり、二次感染の可能性が高かった。主な病原体はグラム陰性菌とS aureusであった。

✅まとめ✅ 重症患者のうち、呼吸器感染症または血液感染症が確認された患者と入院患者の死亡率との間に関連性は認められなかった。

根拠となった試験の抄録

背景：COVID-19患者における共同感染症および二次感染症の微生物学的特徴は不足しており、抗菌薬の使用率は高い。我々は、COVID-19で入院した患者における微生物学的に確認された共感染と二次感染、および抗菌薬の使用について説明することを目的とした。

方法：International Severe Acute Respiratory and Emerging Infections Consortium（ISARIC）WHO Clinical Characterisation Protocol UK（CCP-UK）研究は、ISARIC Coronavirus Clinical Characterisation Consortiumが実施している、イングランド、スコットランド、ウェールズの病院260施設から入院患者を募集している進行中の前向きコホート研究である。
ISARIC WHO CCP-UK研究には、SARS-CoV-2感染が確認された患者、または臨床医が定義した可能性の高い患者が参加した。
この研究では、SARS-CoV-2検査結果が陰性であると記録された患者と、入院後28日目の転帰が記録されていない患者を除外した。人口統計、臨床、検査、治療、転帰のデータは、事前に規定した症例報告書を用いて収集した。臨床的に重要でないと考えられる生物は除外した。

調査結果：2020年2月6日～6月8日に入院した患者48,902例のデータを分析した。患者年齢の中央値は74歳（IQR 59-84）で、患者48,765例のうち20,786例（42.6％）が女性であった。
微生物学的検査は患者48,902例のうち8,649例（17.7％）で記録され、臨床的に重要なCOVID-19関連の呼吸器または血流の培養結果は1,107例で記録された。
1,080件の感染症のうち762件（70.6％）は、入院後2日以上経過してから発症した二次感染であった。
呼吸器系共感染症の原因となる病原体は、Staphylococcus aureusとHaemophilus influenzaeが最も多く、二次呼吸器系感染症ではEnterobacteriaceaeとS aureusが最も多かった。
血液感染症では、Escherichia coliとS aureusが最も多く見られた。データが得られた患者では、36,145例のうち13,390例（37.0％）が、入院前にこの疾患エピソードで市中で抗菌薬を投与されており、入院中の抗菌薬データが得られた46,061例のうち39,258例（85.2％）が、入院中のいずれかの時点で1種類以上の抗菌薬を投与されていた（重症患者で最も多かった）。その結果、広域スペクトルの抗菌薬が頻繁に使用され、カルバペネム系抗菌薬が使用されていた。

解釈：COVID-19で入院した患者では、微生物学的に確認された細菌感染はまれであり、二次感染の可能性が高い。グラム陰性菌とS aureusが主な病原体である。抗菌薬の使用頻度と性質は気になるところだが、スチュワードシップ介入のための扱いやすいターゲットが存在する。

資金調達：英国国立衛生研究所（NIHR）、英国医学研究評議会、ウエルカム財団、英国国際開発省、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団、EU Platform for European Preparedness Against (Re-)emerging Epidemics、リバプール大学の新興・人獣共通感染症のNIHR Health Protection Research Unit（HPRU）、インペリアル・カレッジ・ロンドンの呼吸器感染症のNIHR HPRU。