Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial
Simon Portsmouth et al.
Lancet Infect Dis. 2018 Dec;18(12):1319-1328. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30554-1. Epub 2018 Oct 25.
Funding: Shionogi & Co Ltd, Shionogi Inc.
This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02321800.
背景
カルバペネム耐性グラム陰性菌は、世界的な抗生物質耐性に対処するための最優先課題である。
Cefiderocol セフィデロール（S-649266）は、緑膿菌やAcinetobacter baumanniiなどの腸内細菌科および非発酵性細菌（カルバペネム耐性菌を含む）に対して広範な活性を有している。
多剤耐性グラム陰性菌感染症リスクを有する患者を対象に、複雑性尿路感染症に対するセフィデロールとimipenem-cilastatin イミペネム-シラスタチンの有効性と安全性を検討した。
方法
第2相多施設共同二重盲検並行群間非劣性試験を15ヵ国、67病院で実施した。
腎盂腎炎の有無にかかわらず複雑性の尿路感染症の臨床診断を受けて入院した成人（18歳以上）、または急性の非複雑性の腎盂腎炎患者を、対話型のウェブまたは音声応答システムにより、1日3回、8時間ごとに1時間のセフィデロール（2g）またはイミペネム-シラスタチン（各1g）の点滴静注を7～14日間受ける群にそれぞれランダム割り付けされた（2:1）。
ベースラインの尿培養で2種類以上の尿路病原体、真菌性尿路感染症、またはカルバペネム耐性菌が知られている病原体を有する患者は除外した。
主要評価項目は、治癒試験時（すなわち、治療中止後7日目）の臨床成績と微生物学的成績の複合であり、セフィデロールとイミペネム-シラスタチンの非劣性（15％と20％のマージン）を確立するために使用された。
主な有効性解析は、試験薬を少なくとも1回投与され、適格なグラム陰性尿路病原体（≧1×105コロニー形成単位[CFU]/mL）を有するランダム割り付けられたすべての患者を対象とした修正意図対治療集団（mITT）で行われた。
安全性は、試験薬を少なくとも 1 回投与されランダム割り付けされたすべての患者を対象に、受けた治療法に従って評価された。
所見
・2015年2月5日から2016年8月16日までの間に、患者452例がセフィデロール（n=303）またはイミペネム-シラスタチン（n=149）にランダム割り付けされ、そのうち患者448例（セフィデロール群 300例、イミペネム-シラスタチン群 148例）が治療を受けた。
・患者371例（セフィデロール群 252例，イミペネム-シラスタチン群119例）を対象としたが，グラム陰性尿路病原体（1×105CFU/mL以上）が確認されたため、主要評価項目に含めた。
・治験時の主要評価項目である治癒率は、セフィデロール群で252例中183例（73％）、イミペネム-シラスタチン群で119例中65例（55％）が達成し、調整後の治療差は18.58％（95％CI 8.23〜28.92、p=0.0004）であり、セフィデロールの非劣性が確認された。
・セフィデロールの忍容性は良好であった。有害事象は、セフィデロール群300例中122例（41%）、イミペネム-シラスタチン群148例中76例（51%）に発現し、両群で最も多かった有害事象は消化管障害（下痢、便秘、悪心、嘔吐、腹痛）であった（セフィデロール群35例（12%）、イミペネム-シラスタチン群27例（18%））。
解釈
多剤耐性グラム陰性菌感染症の合併性尿路感染症の治療において、セフィデロール（2g）を1日3回静脈内投与することは、イミペネム-シラスタチン（各1g）と比較して非劣性であった。
本試験の結果は、米国食品医薬品局（FDA）への新薬承認申請の基礎となる。院内肺炎およびカルバペネム耐性菌感染症の臨床試験は現在進行中である。
コメント
グラム陰性菌と多剤耐性
多剤耐性グラム陰性菌をはじめとするカルバペネム耐性感染症の報告が増えています。特に米国での報告が多く、施設毎の耐性菌発現率も、日本と比べて、報告が多いようです。
基本的には血液培養や尿培養による原因菌の特定を待ってからの抗菌薬投与が理想ではありますが、症例により異なると考えます。実際、敗血症ハイリスク症例をはじめとする重症感染症患者に対するエンピリック治療が行われており、国内外の診療ガイドラインにおいても、エンピリック治療は明記されています。
もちろん重症感染症例に対して、エンピリック治療と並行して培養検査も実施されており、原因菌が特定された場合はデエスカレーションされます。しかし、培養検査であっても偽陽性（あるいは偽陰性）となる可能性があるため、他の検査結果や患者の状態により治療方針の決定に至ることもあります。
このような背景から、多剤耐性菌が発生することは致し方ない側面もあり、多剤耐性にも有効な新規抗菌薬の開発が望まれています。
開発中の新薬 セフィデロールの特徴は？
βラクタマーゼに対し安定性が高い
セフィデロールは新規シデロフォアセファロスポリン系の抗菌薬であり、ESBL、AmpCおよびカルバペネマーゼを含むβ-ラクタマーゼに対する高い安定性を示します。つまり分解されにくいようです。
好気性グラム陰性桿菌に対する有効性（in vitro含）
好気性グラム陰性桿菌に対しては、セフタジジム – アビバクタムおよびメロペネムと同等またはそれ以上に優れており、さまざまなアンブラークラスA、B、CおよびDβ-ラクタマーゼに対して有効であることが報告されています。
また、メロペネム非感受性および多剤耐性分離株を含む、アシネトバクター・バウマニに対するセフタジジム – アビバクタムおよびメロペネムよりも強力であり、メロペネム非感受性および肺炎桿菌カルバペネマーゼ産生腸内細菌に対して、セフタジジム – アビバクタムに匹敵あるいは優れていることが示されています。
さらにセフィデロコールは、緑膿菌のすべての耐性表現型や、Stenotrophomonas maltophiliaに対して、セフタジジム – アビバクタムおよびメロペネムよりも強力であることが示されています。
しかし、いずれの報告もin vitroあるいは少数例での検討までしか示されていません。
この臨床試験から明らかになったことは？
さて、尿路感染症患者452例を対象とした第2相試験の結果によれば、セフィデロール使用は、イミペネム-シラスタチン併用療法と比較して治癒率が高く、調整後の治療差は18.58％（95％CI 8.23〜28.92、p=0.0004）で非劣性が認められました。治癒率だけみればセフィデロールの方が優れていそうですが、優越性解析はデザインされていません。
一方、有害事象については、イミペネム-シラスタチンと比較して、セフィデロールの方が発現率は低値でした。既存治療と比べて忍容性はありそうです。より大規模な前向き試験での検証が待たれます。
今後の試験結果に注目していきたいところです。
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