Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a living systematic review
Vanessa Piechotta et al.
Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jul 10;7:CD013600. doi: 10.1002/14651858.CD013600.pub2.
PMID: 32648959
DOI: 10.1002/14651858.CD013600.pub2
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT04338360 NCT04321421.
背景
回復期血漿と高免疫性免疫グロブリンは、ウイルス性呼吸器疾患患者の死亡率を低下させる可能性があり、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の潜在的な治療法として現在試験で検討されている。
利点とリスクに関する現在のエビデンス群を十分に理解することが必要である。
目的
より多くのエビデンスが得られるようになり、COVID-19患者の治療において、回復期血漿または高免疫性免疫グロブリン輸血が有効かつ安全であるかどうかを継続的に評価すること。
検索方法
世界保健機関（WHO）COVID-19グローバル研究データベース、MEDLINE、Embase、コクランCOVID-19研究登録、疾病管理予防センターCOVID-19研究論文データベース、試験登録を検索し、2020年6月4日に完了した研究と進行中の研究を同定した。
選定基準
我々は標準的なコクランの方法論に従った。COVID-19患者に対する回復期血漿または高免疫性免疫グロブリンを評価する研究を、研究デザイン、重症度、年齢、性別、民族性にかかわらず対象とた。
他のコロナウイルス疾患（重症急性呼吸器症候群（SARS）または中東呼吸器症候群（MERS））を有する集団を含む研究および標準免疫グロブリンを評価した研究は除外した。
データ収集と分析
我々は標準的なコクランの方法論に従った。対象研究のバイアスを評価するために、ランダム化比較試験（RCT）についてはコクランの「risk of bias」ツール、介入の非ランダム化対照研究（NRSI）についてはROBINS-I（Risk of Bias in Non-randomised Studies of Interventions）ツール、非対照NRSIについてはコクラン小児がん研究所（Cochrane Childhood Cancer）が提供する観察研究の評価基準を使用した。
主な結果
・これは我々のレビューの最初のliving updateである。我々は、参加者5,443例を対象とした研究20件（RCT 1件、コントロールされたNRSI 3件、コントロールされていないNRSI 16件）を含め、そのうち5,211例が回復期血漿を投与され、さらに回復期血漿または高免疫性免疫グロブリンを評価する研究98件が進行中であることを確認した。高免疫性免疫グロブリンを評価した研究は終了していなかった。
・研究デザイン、参加者の種類、および他の既往治療または同時治療によるバイアスのリスクは全体的に高かった。
COVID-19患者に対する回復期血漿の有効性
・我々は、回復期血漿の有効性を評価するために、対照研究4件（早期中止したRCT 1件）、参加者103例のうち52例が回復期血漿を投与されたRCT 1件、参加者236例のうち55例が回復期血漿を投与されたNRSI 3件）の結果を組み入れた。対照群は治療時に標準治療を受けたが、回復期血漿は受けていなかった。
退院時の総死亡率（対照NRSI 1件、参加者21例）
・退院時の総死亡率に回復期血漿が影響を及ぼすかどうかは非常に不確実である。
★リスク比（RR） =0.89、95％信頼区間（CI）0.61～1.31；非常に確実性の低いエビデンス
死亡までの時間（RCT 1件、参加者103例；対照NRSI 1件、参加者195例）
・回復期血漿が死亡までの時間を延長するかどうかは非常に不確実である。
★RCT：ハザード比（HR）=0.74、95％CI 0.30～1.82
★対照NRSI：HR =0.46、95％CI 0.22～0.96；非常に確実性の低いエビデンス
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呼吸補助の必要性によって評価される臨床症状の改善（RCT 1件、参加者103例；対照NRSI 1件、参加者195例）
・7日目（RCT：RR =0.98、95％CI 0.30～3.19）、14日目（RCT：RR =1.85、95％CI 0.91～3.77；対照NRSI：RR =1.08、95％CI 0.91～1.29）、28日目（RCT：RR =1.20、95％CI 0.80～1.81；非常に確実性の低いエビデンス）の臨床症状の改善に回復期血漿が影響を及ぼすかどうかは非常に不確実である。
QOL
・このアウトカムについて報告した研究はなかった。
COVID-19患者に対する回復期血漿の安全性
・我々は、回復期血漿の安全性を評価したRCT 1件、コントロールされたNRSI 3件、およびコントロールされていないNRSI 10件の結果を組み入れた。有害事象および重篤な有害事象の報告にはバラツキがあった。対照研究では、回復期血漿を投与された参加者のみに有害事象と重篤な有害事象が報告されていた。追跡期間は様々であった。一部の研究では、すべてではないが、重篤な有害事象として死亡が報告された。
グレード3または4の有害事象（試験13件、参加者201例）
・有害事象のグレードは報告されていない。研究13件（参加者201例）がグレード3または4の重篤な可能性のある有害事象について報告していた。これらの有害事象の大部分は、アレルギー性または呼吸器系のイベントであった。回復期血漿療法が中等度から重度の有害事象のリスクに影響を与えるかどうかは非常に不確実である（非常に確実性の低いエビデンス）。
重篤な有害事象（試験14件、参加者5,201例）
・試験14件（参加者5,201例）で重篤な有害事象が報告された。参加者の大部分は、非対照NRSI 1件（参加者5,000例）からのものであり、その研究では、回復期血漿輸血後、最初の4時間に限定された重篤な有害事象のみが報告されていた。この研究では重篤な有害事象として死亡が報告されており、死亡15件が報告されているが、そのうち4件は輸血に関連している可能性がある、おそらくある、または確実に関連していると分類されている。
・すべての研究で報告されたその他の重篤な有害事象は、アナフィラキシー、輸血関連呼吸困難、輸血関連急性肺損傷（TRALI）など、主にアレルギー性または呼吸器性のものであった。回復期血漿が重篤な有害事象の数に影響を与えるかどうかは非常に不明確である。
著者の結論
COVID-19で入院した患者に回復期血漿が有益かどうかは非常に不確実である。安全性のアウトカムについては、非対照のNRSIも含めて検討した。有害事象に関する情報は限られていた。コントロールされた研究のうち、コントロール群のこのアウトカムについて報告したものはなかった。COVID-19の回復期血漿の安全性については、非常に低い確証しかない。COVID-19に関する研究を実施するための大きな努力がなされているが、これらの研究に予想される数の参加者を募集することに問題があることが考えられる。
回復期血漿を対象とした最初のRCTが早期に終了したことや、過去数ヶ月間に登録された多数の研究がこのことを示している。したがって、登録された研究のデザインを批判的に評価する必要があり、デザインの良い研究が優先されるべきである。これらの研究で考慮すべきその他の点としては、すべての研究群のアウトカムを同じ方法で報告する必要があり、すべての研究群で実施された共同介入の点で比較可能性を維持することの重要性がある。
回復期血漿と高免疫性免疫グロブリンを評価する現在進行中の研究は98件あり、そのうち50件はRCTである。
これはレビューの最初のliving updateであり、今後も定期的にこのレビューを更新していく予定である。これらの更新は、ここで報告された結果とは異なる結果を示す可能性がある。
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