DPP-4 inhibitors and venous thromboembolism: an analysis of the WHO spontaneous reporting database.
Gouverneur A et al.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 May;8(5):365-367. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30112-1.
PMID: 32333868
DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30112-1
背景
DPP-4阻害薬は2型糖尿病の治療に一般的に使用されている。膵臓毒性に関するいくつかの疑問を除いて、安全性は良好であるとされている。これまでのところ、静脈血栓塞栓症の安全性を示唆する探索的研究を除けば、この潜在的リスクを調査した研究や、静脈血栓塞栓症イベントを有するDPP-4阻害薬の使用者の特徴を説明した研究はなかった。
方法
1968年以来世界中で収集された潜在的な薬物有害反応の個別症例安全性報告のWHOグローバルデータベースであるVigiBaseを用いてファーマコビジランス研究を行った。
2019年12月1日にVigiBaseを検索し、米国でDPP-4阻害薬（シタグリプチン）が初めて承認された2006年10月16日以降に収集された個々の症例安全性報告のうち、DPP-4阻害薬に関連した静脈血栓塞栓症について、全体として記載されているか、肺塞栓症または消化管静脈循環に影響を与える静脈血栓塞栓症としてグループ化されていると報告されているものを対象とした。
比例報告比（proportional reporting ratio）および情報構成要素（information component）（感度分析）、不均衡分析（dispro-portionality analyses）を用いて静脈血栓塞栓症とDPP-4阻害薬との関連を評価した。統計的比較の対照としては、他の非インスリン血糖降下薬に関する報告を用いた。
結果
・VigiBaseで利用可能な症例安全性報告 約1,800万件のうち、452,127件が非インスリン血糖降下薬に関連したものであり、74,527件がDPP-4阻害薬に関連したものであり、そのうち317件が少なくとも1件の静脈血栓塞栓症イベントに関連したものであった。
・安全性報告において、患者の年齢中央値は65.0歳（IQR 59.0〜74.5）で、男性は182例（57％）であった。
・報告された306例（97％）は重篤なもので、200例（63％）は致死的なものであった。
・血栓塞栓性疾患の予防または治療に使用された薬剤は全報告のうち19例（6％）で認められ、主なものはビタミンK拮抗薬と抗血小板薬であった。
・静脈血栓塞栓症リスクに関連する薬剤（主に抗がん剤と全身性副腎皮質ステロイド）は、個別症例安全性報告として23例（7％）に認められた。
・症例報告159例（50％）において、静脈血栓塞栓症は感染症と併発しており、下気道感染症（56例［18％］）および尿路感染症（31例［10％］）との併発が最も多かった。
・DPP-4阻害薬で報告された静脈血栓塞栓症の個人症例安全性報告のほとんどはシタグリプチン（261例［82％］）であり、一方、ビルダグリプチンは27例（9％）、リナグリプチンは18例（6％）、サキサグリプチンは5例（2％）、アログリプチンは2例（1％）であった。
・個別症例の安全性報告4例（1％）は、シタグリプチンとサキサグリプチンの併用に関連していた。
・不均衡分析では、DPP-4阻害薬による静脈血栓塞栓症イベントの報告は、他の非インスリン血糖降下薬と比較して過剰であり、全体としての静脈血栓塞栓症では2.0（95％CI 1.7〜2.3）、肺塞栓症では1.2（1.0〜1.4）、消化管静脈循環に影響を及ぼす静脈血栓塞栓症では13.4（9.2〜19.6）の比例報告比が認められた。
・情報成分を不均衡性の指標とした感度解析では、一致する結果が得られた（下図）。シタグリプチンの症例数が多いことについては、シタグリプチンと他のDPP-4阻害薬を別々に検討し、他の非インスリン血糖降下剤と比較して事後サブグループ解析を行った（下図）。
・静脈血栓塞栓症のサブタイプがどのようなものであっても、シタグリプチンのみで静脈血栓塞栓症を報告する確率が高いことがわかった。
考察
本研究は、DPP-4阻害薬による静脈血栓塞栓症イベントの報告リスクが、他の非インスリン血糖降下剤と比較して増加していることを明らかにした初めての大規模な解析である。
症例の80％以上がシタプリプチンに関連していますが、シタプリプチンは欧米で最も処方されているDPP-4阻害薬でもある（DPP-4阻害薬全体の約75％）。しかしながら、少なくとも1種類のDPP-4阻害薬を含むその他の個別症例の安全性報告のうち、シタプリプチンが占める割合は53％（74,527例中39,226例）に過ぎない。
他のDPP-4阻害薬では、他の非インスリン血糖降下剤と比較して静脈血栓塞栓症の報告リスクが減少していることから（上図）、シタグリプチンに特有のリスクを示唆している可能性がある。しかし、現在までのところ、さらなる実験的研究が行われていないため、この潜在的に特異的な毒性を説明するための病態生理学的仮説は立てられていない。一方、すべてのDPP-4阻害薬に共通するいくつかの特性は、これらの薬剤の使用に関連した静脈血栓塞栓症のリスクにつながる可能性がある。
DPPファミリーの1つのアイソザイムである線維芽細胞活性化タンパク質a（FAP）はDPP-4と共発現しており、線溶を抑制することができる。DPP-4阻害薬は、感染症などの有害事象を誘発することが知られているが、静脈血栓塞栓症のリスクを大幅に高める可能性がある。重要なことに、静脈血栓塞栓症症例の50％が感染症を併発していることが報告されている。
それにもかかわらず、DPP-4阻害薬を検討した極めて重要なランダム化比較試験（EXAMINE、TECOS、SAVOR-TIMI 52）では、静脈血栓塞栓症の症例は報告されていなかった。
我々の研究にはいくつかの強みがある。第一に、世界最大の自発報告データベースであるVigiBaseを使用した。第二に、2つの統計的アプローチから一貫した結果が得られたことである。しかし、すべてのファーマコビジランス研究と同様に、選択的報告の可能性があり、死亡例は非致死例よりも報告される可能性が高い。さらに、VigiBaseで報告された症例数が比較的多いとしても、DPP-4阻害薬に曝露された患者で発生した静脈血栓塞栓症の症例数を過小評価している可能性が高い。さらに、報告される確率の増加は、正式な薬理疫学研究で定量化された発生リスクの増加と混同されるべきではない。最後に、欠落変数やデータの収集と確認のばらつきは、自発的な報告データの場合、常に懸念されることであり、潜在的な用量効果や発症までの時間分析の意味のある分析の妨げとなっている。
結論
DPP-4阻害薬に関連した静脈血栓塞栓症イベントの報告には一貫性があり、主に消化管レベルで観察され、他のDPP-4阻害薬よりもシタグリプチンで多く発生していることがわかった。このようなイベントの重症度とDPP-4阻害薬の普及により、この過剰リスクが公衆衛生に与える影響は重要であり、さらなる調査が必要である。さらに注目すべきは、DPP-4阻害薬のクラス効果として、またシタグリプチンに特有のリスクとして、静脈血栓塞栓症のリスクである。一方、臨床医は、静脈血栓塞栓症や感染性合併症の危険因子を呈するDPP-4阻害薬を投与された患者を注意深く監視すべきである。
本研究は、公的、商業的、非営利部門の資金提供機関から特定の助成金を受けていない。
コメント
WHOの大規模データベースVigibaseを用いた研究。日本（PMDA）ではJADER、米国（FDA）ではFAERSがあります。
さて、本試験結果によれば、DPP-4阻害薬の使用により、消化管における静脈血栓塞栓症リスクの増加が認められました。
著者も述べている通り、報告バイアスの可能性があるため、あくまでも仮説生成的な結果です。コホート研究や症例対照研究での追試が必要です。
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