高コレステロール血症患者におけるアテローム性心血管障害リスクへの遺伝的影響はどのくらいですか?(英国の遺伝子関連 症例対照コホート研究; JAMA Cardiol. 2020)

Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease.

Trinder M et al.

JAMA Cardiol. 2020 Feb 12.

doi: 10.1001/jamacardio.2019.5954.

PMID: 32049305

PMCID: PMC7042820

DOI: 10.1001/jamacardio.2019.5954

試験の重要性

単発性家族性高コレステロール血症(FH)は、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)レベルの生涯にわたる上昇と、アテローム性動脈硬化性心血管疾患(CVD)のリスク増加に関連している。しかし、高コレステロール血症の多くの人は、その症状の原因が一遺伝子性ではなく多遺伝子性である。高コレステロール血症の遺伝的変異がCVDリスクを変えるかどうかは不明である。

目的

高コレステロール血症の遺伝的変異がアテローム硬化性CVDリスクを変化させるかどうかを評価し、このリスクが非遺伝的高コレステロール血症リスクとどのように比較されるかを評価する。

試験設定、設定、参加者

本試験は遺伝子関連、ケースコントロール、コホート研究では、40〜69歳の個人が2006年3月13日から2010年10月1日までに英国全土からUK Biobankにより募集され、2017年3月31日まで追跡された。

UK Biobankコホートからの遺伝子型分析アレイおよびエクソームシーケンスデータを使用して、単一遺伝子型(LDLR、APOB、およびPCSK9)または多遺伝子型高コレステロール血症(LDL-C多遺伝子スコア>コホート全体で223個の単一ヌクレオチドバリアントに基づく95パーセンタイル)を特定した。データは、2019年7月1日から2019年12月30日まで分析された。

主なアウトカムと測定

本研究では、以下の遺伝子型と冠動脈および頸動脈の血行再建、心筋梗塞、虚血性脳卒中、および全母集団死亡率の関連性を検証した。

・単一遺伝子性FH(n = 277)

・多遺伝子性高コレステロール血症(n = 2,379)

・研究登録時に測定された同程度のLDL-Cレベルでの原因不明の高コレステロール血症(n = 2,232)

結果

・ジェノタイピングアレイとエクソームシーケンスデータを持つ48,741人の場合、平均(SD)年齢は56.6(8.0)歳で、54.5%は女性だった(26,541/48,741例)。

・高コレステロール血症の単一遺伝子性FH変異体は277人の個人(0.57%、176人に1人)で発見された。単一遺伝子性FHの参加者は、単一遺伝子性FHのない参加者よりも55歳以下でアテローム性動脈硬化症のCVDイベントを経験する可能性が有意に高かった(17/277例 [6.1%] vs. 988/48,464例 [2.0%]; P <0.001)。

・一般集団と比較して、一遺伝子性および多遺伝子性高コレステロール血症の両方は、CVDイベントのリスク増加と関連していた。さらに、LDL-Cレベルが同等の個人では、単一遺伝子性(ハザード比 = 1.93; 95%CI 1.34〜2.77; P <0.001)と多遺伝子性高コレステロール血症(ハザード比 = 1.26; 95%CI 1.03〜1.55; P = 0.03)は、特定された遺伝的原因のない高コレステロール血症の個人と比較して、CVDイベントのリスク増加と有意に関連していた。

結論と妥当性

本研究の発見は、高コレステロール血症の個人の間で、LDL-Cレベルの遺伝的決定因子がCVDの追加リスクを課すかもしれないことを示唆している。したがって、高コレステロール血症の遺伝的原因の可能性を理解することは、患者を治療するための重要な予後情報を提供する可能性がある。

コメント

CVDイベントに対する遺伝子の関連性を検討した研究。

家族性高コレステロール血症はCVDイベントのリスク増加と関連していた。個人的には思っていたよりもリスク増加は大きくなかった(HR = 1.93; 95%CI 1.34〜2.77)。

環境因子からの影響も大きいのかもしれませんね。ただし、多遺伝子性高コレステロール血症ではHR = 1.26と、そこまで影響は大きくなさそう。ホモとヘテロの違いなのか。続報を待ちたい。

✅まとめ✅ 高コレステロール血症患者におけるアテローム性心血管障害リスクへの遺伝的影響は単一遺伝子FHによる関連性が大きかった

✅まとめ✅ FHによるリスク増加はHR=1.93、多遺伝子性高コレステロール血症はHR=1.26

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