【症例検討】GLP-1受容体刺激薬とDPP-4阻害薬の併用効果はどのくらいですか？

症例

79歳男性。60歳の頃に2型糖尿病と診断され、それからはメトホルミン500mg 1錠×3回/日、グリメピリド0.5mg 1錠×2回/日、ピオグリタゾン15mg 1錠×1回/日で治療していたが、78歳の時に認知症と診断され、治療薬は以下のように変更となった。

治療薬：ドネペジル5mg 1錠×1回/日、シタグリプチン50mg 1錠×1回/日、デュラグルチド皮下注 1回/週

現病歴は2型糖尿病、認知症。既往歴は便秘症。

臨床疑問

同効薬であるシタグリプチン（DPP-4阻害薬）とデュラグルチド（GLP-1受容体刺激薬, GLP-1RA）の併用効果は、それぞれの単剤治療と比べて、血糖降下作用などのアウトカムに有益であるのか？

方法

Pubmed を利用した文献検索

---

該当文献

文献1：Combination therapy with once-weekly glucagon like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: a case series

Estela Lajthia et al.

Pharm Pract (Granada). 2019 Oct-Dec; 17(4): 1588. Published online 2019 Dec 12.

doi: 10.18549/PharmPract.2019.4.1588

PMCID: PMC6935552

PMID: 31897252

背景

国内治療ガイドラインでは、経口薬への追加療法としてグルカゴン様ペプチド受容体アゴニスト（GLP-1 RA）を推奨している。ただし、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤と組み合わせたGLP-1 RAは、証拠がないため推奨されない。

目的

本症例シリーズの目的は、2型糖尿病患者にDPP-4阻害薬と併用して週1回投与されるGLP-1 RAの有効性と安全性を説明することである。

方法

無料の医療クリニックでの電子カルテのレトロスペクティブチャートレビューは、2014年7月から2016年9月の間に実施された。DPP-4阻害薬と週1回のGLP-1 RA療法を併用した場合は、18歳以上の2型糖尿病患者も対象となった。

組み合わせを開始してから3〜6ヵ月以内に少なくとも1回の糖化ヘモグロビンA1c（HbA1c）を測定する。

プライマリおよびセカンダリアウトカムには、HbA1cと体重の変化が含まれ、患者は有害事象を報告した。

結果

・DPP-4阻害剤とGLP-1 RAの併用療法を受けた患者43人のうち、週1回のGLP-1 RAを受けた患者は18人のみだった。

・治療後3ヶ月で、HbA1cおよび体重変化の中央値（IQR）はそれぞれ-0.8％（-4.3〜2％）および-0.4kg（-4.2〜5.8kg）だった。

・7％未満のHbA1cに達した患者はおらず、8％未満のHbA1cに達した患者は3人（17％）のみだった。

・患者から報告された有害作用には、胃腸障害（28％）、低血糖症状（17％）、注射部位反応（0.6％）が含まれていた。

結論

週1回のGLP-1 RAとDPP-4阻害剤の併用は、体重減少の利点を最小限に抑えながら血糖コントロールをわずかに改善するだけであり、これはいずれかの薬剤による単剤療法と同様である。

この組み合わせは相乗効果をもたらす可能性が低く、費用対効果が高くない。これらのデータは、インクレチン併用療法に対する現在の推奨事項を裏付けている。

文献2：Addition of a Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitor, Sitagliptin, to Ongoing Therapy With the Glucagon-Like peptide-1 Receptor Agonist Liraglutide: A Randomized Controlled Trial in Patients With Type 2 Diabetes

Michael A Nauck et al.

Diabetes Obes Metab.Feb 2017

PMID: 27709794

DOI: 10.1111/dom.12802

目的

シタグリプチンを既存のリラグルチド療法に追加することで、食後の血糖変動が変化するかどうかを判断する。

方法

メトホルミンとリラグルチドで治療された2型糖尿病患者16人（1.2 mg /日で2週間以上）をクロスオーバー設計でランダム化（不透明の封筒を使用）した。

既存治療に追加して、（1）シタグリプチン（100 mg朝空腹時に経口投与）および（2）プラセボ（患者および介護者の盲検化）を食事の60分前に投与した。

グルコース可動域（曲線下の増分面積[AUC]; 主要エンドポイント）およびインスリン、Cペプチド、グルカゴン、インクレチンの濃度を測定した。

研究環境は、糖尿病専門病院の代謝研究ユニットで行われた。

結果

・16人の患者全員が研究を完了し、分析された。

・グルコース（AUCグルコース319±30 [プラセボ] vs. 315±18 mmol/L/minL [シタグリプチン]、Δ7 [95％信頼区間-50〜63] mmol/L/min）、インスリン 、C-ペプチドおよびグルカゴン濃度は、シタグリプチン治療による有意な影響を受けなかった（P = 0.60-1.00）。

・生体内グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）濃度は、シタグリプチンによってそれぞれ78.4％および90.2％増加した（いずれもP <0.0001）。

・インクレチンの血漿濃度に対するシタグリプチン治療の影響は、メトホルミン治療のみの2型糖尿病患者で得られた以前に発表された結果と同様だった。

結論

シタグリプチンは、GLP-1受容体アゴニスト（リラグルチド）ですでに治療された患者では、生体内GLP-1およびGIP濃度を増加させたが、血糖コントロールに対する影響はわずかであり、有意ではなかった。

GLP-1受容体は、おそらくリラグルチドによって最大限に刺激された可能性がある。

今回の発見は、GLP-1受容体アゴニストとDPP-4阻害剤による併用治療をサポートしていないが、臨床的推奨事項をサポートするために長期試験が必要である。

---

考察

今更感が拭えないテーマですが、稀に出会う処方です。その場合は、なぜかレセプト審査で切られていない。臨床研究のためでしょうか。

さて、小規模かつ単一施設の研究結果ですが、やはりGLP-RAとDPP-4阻害薬の併用効果はなさそう。

著者が考察で触れていますが、生体内GLP-1は受容体作動薬により活性（リン酸化など）が最大化していると考えられます。これは以前に報告された研究結果とも一致しています。

高齢者でなければGLP-1受容体作動薬で良いと考えています。もちろん薬剤を使用する前提であればです。

✅まとめ✅ 2型糖尿病患者におけるGLP-1受容体刺激薬とDPP-4阻害薬の併用による血糖降下作用は単剤使用時と変わらない