Effects of SGLT-2 inhibitors on mortality and cardiovascular events: a comprehensive meta-analysis of randomized controlled trials. Monami M et al. Acta Diabetol. 2017 Jan;54(1):19-36. doi: 10.1007/s00592-016-0892-7. Epub 2016 Aug 4. PMID: 27488726
プロトコール文献
以下のサイトを参照： http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015029573.私的背景
2017年7月23日に開催された EBM-Tokyoに参加し、上記の Systematic Review & Meta Analysis論文を読んだ。その際、RevMan5という Meta-Analysisの実施および作図を行えるソフトを使用し、本論文を吟味している先生に出逢い、触発され、自身でも試したくなった。再度、批判的吟味しつつ結果をまとめたい。結論
本論文の結果は 2015年 NEJMに掲載された EMPA-REG OUTCOMEの結果に引っ張られているため新規性は無く有用性も低い。SGLT-2阻害薬の有効性については依然として controversial。PICOT
P: 2型糖尿病 I : Sodium-Glucose coTransporter 2 inhibitor (SGLT-2阻害薬)の使用 C: プラセボあるいは SGLT-2阻害薬以外の薬剤 O: principal — 全死亡、心血管死 secondary — 心筋梗塞、脳卒中 T: 予防・治療、ランダム化比較試験のシステマティックレビュー＆メタ解析批判的吟味
使用した文献データベースは何か？
MEDLINE（Pubmed）、Food and Drug Administration（FDA）、European Medicines Agency（EMA）、www.clinicaltrials.gov Web site（clinicaltrials.gov）検索語は？
SGLT-2 inhibitor（dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, ertugliflozin, luseogliflozin）研究の種類は？
Randamized Clinical Trial（RCT）参考文献まで調べたか？
不明（それっぽい記載はあるが明確な記載無し）個々の研究者に連絡を取ったか？
本文に記載はないが、恐らく取っていない（論文 Fig.1参照）出版されていない研究も探したか？
探した（FDA、EMA、clinicaltrials.gov）同じ研究が複数報告されているか？
本文中に記載はないが、論文 Fig.1より排除されていると判断した英語以外で書かれた論文も探したか？
英語のみ（プロトコール論文参照）研究は網羅的に集められたか？（出版バイアスは無いか？）
概ね集められていると判断した（本文ファンネルプロットを参照）集められた研究の評価はどのように行われたか？（各研究の評価は妥当か？）
2人の研究者が独立して行い、意見が分かれたときは3人目が判断した評価基準は明確か？（Risk of Biasの評価基準は？）
明確（Cochrane Collaboration’s toolを使用）研究の異質性は検討されたか？
I2 統計量を用い検討されているが表現が古い。P値が 0.1より小さい（つまり異質性が低い）か否かで表現されている。近年では I2=50%のように表現されることが多い最終的に残った研究数は？
71件、うち統合されたのは 32件（zero event studyを除外）結果は統合されたか？
統合された。基本的には Rondam-effect modelを使用Funding sources/sponsors
NoneConflict of interest
Matteo Monami has received speaking fees from Bristol Myers Squibb, Eli-Lilly, Merck, Novonordisk, Merck, and Takeda; and research grants from Bristol Myers Squibb. Ilaria Dicembrini has no conflicts of interest. Edoardo Mannucci has received consultancy fees from Merck and Novartis; speaking fees from Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, and Novartis; and research grants from Merck, Novartis, and Takeda.結果は？
・全死亡 MH-OR =0.70 [95%信頼区間 0.59〜0.83], p < 0.001 ・心血管死 MH-OR =0.43 [0.36〜0.53], p < 0.001 ・心筋梗塞 MH-OR =0.77 [0.63〜0.94], p < 0.01 ・脳卒中 MH-OR =1.09 [0.86〜1.38], p = 0.50
Fig.1 全死亡のフォレストプロット（RevMan 5 | Cochrane Community を使用し作成：計 32件の RCTを統合）
Fig.2 統合された 32件の RCTを用いたファンネルプロット（論文中には 71件の RCTの結果が記載されている）
コメント
Fig.1をみてみると Weight、つまり統合された結果に対する各研究の重み付けは Zinman (1が 77.1%と一番多い。この研究が EMPA-REG OUTCOMEである。つまり本論文の結果は、１つの大規模な RCTに引っ張られているだけであり、新規性は乏しい。 そして EMPA-REG OUTCOMEを取り除いた結果が以下である。
Fig.3 EMPA-REG OUTCOMEを取り除いた全死亡の統合結果（計 31件）
EMPA-REG OUTCOMEを統合してもしなくても異質性は 0%だが、取り除いたことでオッズ比が 1をまたいでしまった（OR =0.79, 95%CI 0.56〜1.11）。
1件の RCTの結果のみ（今回の場合は EMPA-REG OUTCOME trial）では薬剤効果を判定するのは難しいと考えられる。つまり現時点では SGLT-2阻害薬使用により全死亡のリスクは、オッズ比で 0.56〜1.11であったということ（SGLT-2阻害薬は使わないようにしましょう！とは言っていません。誰に使うかは非常に悩ましいところ）。そしてオッズ比を使用しているところが肝だと感じる文献です。リスク比やハザード比と異なり、オッズ比はリスクの直接的な判断ができません。オッズ比からリスク比に換算する必要があると考えられます（→準備中です）。
また本論文の作成過程が “正確に” 行われたのかについては非常に疑問です。引用先の参考文献の番号が異なっていたり、参考文献には記載のない著者名が本文中に記されていたり、principal outcome以外の異質性が記されていなかったり、集めてきた研究の Risk of Bias評価が誤っていたり等々、てんこ盛りです。本論文の筆頭著者は、糖尿病研究ではかなり有名な人物のようですが、非常に残念でなりません。Fundingは無いようですが COIには注意したい。
-Evidence never tells you what to do-
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