骨粗鬆症患者の死亡リスクに対するビスホスホネート系薬の効果は？
骨粗鬆症患者において、ビスホスホネート系薬による治療は骨折のリスクを減少させますが、死亡率減少に対する効果は依然として不明です。
このテーマに関する先行研究では相反する結果が得られており、一般にビスホスホネート療法が死亡率を低下させるかどうかという疑問に明確に答えるには試験規模が小さいことが指摘されています。従って、メタ解析による、より決定的な知見が得られる可能性があります。
そこで今回は、プラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）を対象に、骨粗鬆症患者の死亡リスクに対するビスホスホネート系薬の効果検証を行った大規模メタ解析の結果をご紹介します。
Embase、Web of Science、Medline（PubMed経由）、Cochrane Library、ClinicalTrials.govを含む複数のデータベースについて、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドラインに従い、各データベースを2023年11月20日（最終検索日でもある）まで検索することで、システマティックレビューを実施しました。
骨粗鬆症と診断され、ビスホスホネート治療を受けている参加者を対象としたランダム化プラセボ対照臨床試験が対象でした。
試験結果から明らかになったことは？
2,263件の記録が収集されました。研究タイプ、組み入れ基準に合致しない研究内容、重複による記録を除外した後、59,437人が参加した47件のプラセボ対照RCTがメタ解析の対象となりました。
| リスク比 （95%CI） | |
| 骨粗鬆症患者の全死亡リスク | リスク比 0.95 （0.88～1.03） |
ビスホスホネート系薬の使用は、骨粗鬆症患者の全死亡リスクを低下させませんでした（リスク比 0.95、95％CI 0.88～1.03）。
異なるビスホスホネート系薬（ゾレドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、イバンドロネート）、地域（ヨーロッパ、アメリカ大陸、アジア）、多様な集団（閉経後女性患者およびその他の患者）、および3年以上継続した試験を含むサブグループ解析では、総死亡の減少との関連は認められませんでした。
コメント
ビスホスホネート系薬は、その有効性・安全性から骨粗鬆症治療における第一選択薬となっています。一方、より重大なアウトカムである死亡リスクを低減できるか否かについては結論が得られていません。
さて、包括的メタ解析の結果、骨粗鬆症患者に対するビスホスホネート系薬の使用は、骨折リスクの減少に有効であるにもかかわらず、総死亡リスクを減少させないことが示されました。
本メタ解析では、死亡リスクのみにフォーカスしていることから、骨折リスクや骨折に伴う入院、病床期間の延長などについては検証されていません。これらのアウトカムについては以前から検証されており、ビスホスホネート系薬が有効であることは疑いようのない事実であるためと考えられます。
また、死亡リスクを検証するには、組み入れられた試験の実施期間が短かった可能性があります。コホート研究など、より長期的な試験を含めた解析が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 包括的メタ解析の結果、骨粗鬆症患者に対するビスホスホネート系薬の使用は、骨折リスクの減少に有効であるにもかかわらず、総死亡リスクを減少させないことが示された。
根拠となった試験の抄録
背景：骨粗鬆症患者にとってビスホスホネート療法は骨折のリスクを減少させるが、死亡率減少に対するその効果はまだ不明である。このテーマに関する先行研究では相反する結果が得られており、一般にビスホスホネート療法が死亡率を低下させるかどうかという疑問に明確に答えるには規模が小さすぎる。従って、メタアナリシスにより、より決定的な答えが得られる可能性がある。
臨床疑問と目的：プラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）の大規模メタアナリシスにおいて、以下を目的に実施した。
(1) ビスホスホネートの使用は死亡率を低下させるか？
(2) 使用されたビスホスホネート薬が異なるかどうか（ゾレドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、イバンドロネート）、試験が実施された地域が異なるかどうか（ヨーロッパ、アメリカ大陸、アジア）、試験が閉経後女性患者に限定されているかどうか、試験が3年以上継続したかどうかに基づくサブグループ効果はあるか？
方法：Embase、Web of Science、Medline（PubMed経由）、Cochrane Library、ClinicalTrials.govを含む複数のデータベースを用い、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドラインに従い、各データベースを2023年11月20日（最終検索日でもある）まで検索し、システマティックレビューを実施した。
骨粗鬆症と診断され、ビスホスホネート治療を受けている参加者を対象としたランダム化プラセボ対照臨床試験を対象とした。プレプリントサーバーに投稿された論文、その他の未発表の論文、学会抄録、ClinicalTrials.govに登録されているが未発表の論文は除外した。
2,263件の記録を収集した。研究タイプ、組み入れ基準に合致しない研究内容、重複による記録を除外した後、59,437人が参加した47件のプラセボ対照RCTをメタ解析の対象とした。
データ抽出、質評価、および統計解析を実施した。
ランダム化試験の潜在的バイアスに関する評価は、改訂版Cochrane Risk of Biasツールを用いて実施した。この評価には、配列の生成、割付の隠蔽、被験者の盲検化、結果評価者の盲検化、結果データの不完全性、報告の偏りなどの因子が含まれた。
ランダムシークエンスの生成について明確な詳細を提供していない研究もあり、選択バイアスのリスクが高かった。いくつかの研究は、その非盲検の性質上、被験者と研究者の双方に対して二重盲検条件を達成することができず、中程度の成績バイアスをもたらした。とはいえ、全体的な研究の質は高かった。
統計的異質性が低い（すなわち、I2統計量が低い）ことから明らかなように、研究間の異質性が低いため、研究間で効果量が一貫していることを示す固定効果モデルを選択した。このような場合、固定効果モデルはより正確な推定値を提供できる。ファネルプロットの結果によると、出版バイアスの証拠は認められなかった。
結果：ビスホスホネート薬の使用は、骨粗鬆症患者の全死亡リスクを低下させなかった（リスク比 0.95、95％CI 0.88～1.03）。異なるビスホスホネート薬（ゾレドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、イバンドロネート）、地域（ヨーロッパ、アメリカ大陸、アジア）、多様な集団（閉経後女性患者およびその他の患者）、および3年以上継続した試験を含むサブグループ解析では、総死亡の減少との関連は認められなかった。
結論：われわれの包括的メタアナリシスに基づくと、骨粗鬆症患者に対するビスホスホネート療法は、骨折リスクの減少に有効であるにもかかわらず、総死亡リスクを減少させないことを示唆する質の高いエビデンスが存在する。骨粗鬆症患者にビスホスホネート薬を処方する際には、臨床ガイドラインに沿った骨折リスクの低減を第一に考慮し続けるべきである。長期にわたる治療期間中の死亡率に対する潜在的な影響を調査するための長期研究が必要である。
エビデンスレベル：レベルI、治療研究
引用文献
Can Bisphosphonate Therapy Reduce Overall Mortality in Patients With Osteoporosis? A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials
Zhibin Lan et al. PMID: 39172899 DOI: 10.1097/CORR.0000000000003204
Clin Orthop Relat Res. 2024 Aug 22. doi: 10.1097/CORR.0000000000003204. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39172899/
コメント