2型炎症を伴うCOPD患者におけるデュピルマブの有用性はどのくらいなのか？
デュピルマブは、2型炎症の主要かつ中心的な促進因子であるインターロイキン-4とインターロイキン-13の共有受容体成分を遮断する完全ヒト型モノクローナル抗体です。
慢性閉塞性肺疾患（COPD）で2型炎症を有し、増悪リスクが高い患者を対象としたデュピルマブの第3相試験において、有効性と安全性が示されました。しかし、この知見が2件目の第3相試験で確認されるかどうかは不明でした。
そこで今回は、血中好酸球数が300個/uL以上のCOPD患者を2週間ごとにデュピルマブ皮下投与（300mg）またはプラセボ投与に割り付け、再現性の確認を検証した第3相二重盲検ランダム化比較試験（NOTUS試験）の結果をご紹介します。
本試験の主要エンドポイントは、中等度または重度の増悪の年率でした。主要な副次的エンドポイントは、多重性を調整するために階層的に解析され、12週目および52週目における気管支拡張前強制呼気1秒量（FEV1）のベースラインからの変化、および52週目におけるSt.George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ；スコアの範囲は0～100で、スコアが低いほどQOLが良好であることを示す）の合計スコアでした。
試験結果から明らかになったことは？
合計935例の患者のうち、470例がデュピルマブ群に、465例がプラセボ群にランダム割り付けされました。事前に規定されたように、一次解析は肯定的中間解析の後に行われ、935例の参加者の利用可能なすべてのデータが含まれ、そのうち721例が52週目の解析に組み入れられました。
| デュピルマブ群 | プラセボ群 | 率比 （95％CI ） | |
| 中等度または重度の増悪（年率） | 0.86 （0.70～1.06） | 1.30 （1.05～1.60） | 率比は0.66 （0.54～0.82） P<0.001 |
中等度または重度の増悪の年率換算率は、デュピルマブ群で0.86（95％信頼区間[CI] 0.70～1.06）、プラセボ群で1.30（95％CI 1.05～1.60）でした；プラセボ群と比較した率比は0.66（95％CI 0.54～0.82；P<0.001）でした。
| デュピルマブ群 | プラセボ群 | 最小二乗平均差 | |
| 12週目の気管支拡張前FEV1 | 139mL （95％CI 105～173） | 57mL （95％CI 23～91） | 82mL P<0.001 |
| 52週目の気管支拡張前FEV1 | 115mL （95％CI 75～156） | 54mL （95％CI 14～93） | 62mL P＝0.02 |
気管支拡張前FEV1は、プラセボ（最小二乗平均変化量 57mL［95％CI 23～91］）と比較して、デュピルマブ（最小二乗平均変化量 139mL［95％CI 105～173］）によりベースラインから12週目まで増加し、12週目の有意な最小二乗平均差は82mL（P＜0.001）、52週目の有意な最小二乗平均差は62mL（P＝0.02）でした。
ベースラインから52週までのSGRQスコアの変化には有意な群間差は認められませんでした。
有害事象の発現率は両群で同様であり、デュピルマブの確立されたプロファイルと一致していました。
コメント
体外からの病原微生物や寄生虫に対する免疫応答は、正常に働いている場合、我々の身体を守ってくれます。一方、特定の疾患に伴い、免疫応答が過剰に働いてしまうと過度の炎症症状を引き起こしてしまいます。免疫応答（炎症）の特徴・メカニズムによって、1型～3型の3つのタイプに分けられ、疾患のなかでも喘息では主に2型免疫応答（2型炎症）が関わっていると考えられています。2型炎症は、アトピー性皮膚炎やアレルギー性鼻炎、好酸球性副鼻腔炎、そして慢性閉塞性肺疾患（COPD）などにも関係していると考えられています。
また、COPD患者の20～40％で、好酸球の増加を特徴とする2型免疫応答（2型炎症）が増悪リスクに関係している可能性があり、2型炎症の主要かつ中心的な促進因子であるインターロイキン-4とインターロイキン-13の共有受容体成分を遮断する完全ヒト型モノクローナル抗体デュピルマブにより症状が緩和される可能性があります。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、血中好酸球数の上昇（好酸球数300/µL以上）によって示される2型炎症を有するCOPD患者において、デュピルマブはプラセボよりも増悪が少なく、肺機能が良好であることが示されました。再現性の確認が得られたことになります。
2024年5月現在、日本におけるデュピルマブの適応症は、
・アトピー性皮膚炎
・結節性痒疹
・特発性の慢性蕁麻疹
・気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない重症又は難治の患者に限る）
・鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る）
の5疾患です。
今後、COPDにも適応拡大されるかもしれないですね。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、血中好酸球数の上昇によって示される2型炎症を有するCOPD患者において、デュピルマブはプラセボよりも増悪が少なく、肺機能が良好であった。
根拠となった試験の抄録
背景：デュピルマブは、2型炎症の主要かつ中心的な促進因子であるインターロイキン-4とインターロイキン-13の共有受容体成分を遮断する完全ヒト型モノクローナル抗体であり、慢性閉塞性肺疾患（COPD）で2型炎症があり増悪リスクが高い患者を対象とした第3相試験で有効性と安全性が示された。この知見が2件目の第3相試験で確認されるかどうかは不明であった。
方法：第3相二重盲検ランダム化比較試験において、血中好酸球数が300個/uL以上のCOPD患者を2週間ごとにデュピルマブ皮下投与（300mg）またはプラセボ投与に割り付けた。
主要エンドポイントは、中等度または重度の増悪の年率とした。主要な副次的エンドポイントは、多重性を調整するために階層的に解析され、12週目および52週目における気管支拡張前強制呼気1秒量（FEV1）のベースラインからの変化、および52週目におけるSt.George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ；スコアの範囲は0～100で、スコアが低いほどQOLが良好であることを示す）の合計スコアであった。
結果：合計935例の患者がランダム割付けを受けた： 470例がデュピルマブ群に、465例がプラセボ群に割り付けられた。事前に規定されたように、一次解析は肯定的中間解析の後に行われ、935例の参加者の利用可能なすべてのデータが含まれ、そのうち721例が52週目の解析に組み入れられた。中等度または重度の増悪の年率換算率は、デュピルマブ群で0.86（95％信頼区間[CI] 0.70～1.06）、プラセボ群で1.30（95％CI 1.05～1.60）であった；プラセボ群と比較した率比は0.66（95％CI 0.54～0.82；P<0.001）であった。気管支拡張前FEV1は、プラセボ（最小二乗平均変化量 57mL［95％CI 23～91］）と比較して、デュピルマブ（最小二乗平均変化量 139mL［95％CI 105～173］）によりベースラインから12週目まで増加し、12週目の有意な最小二乗平均差は82mL（P＜0.001）、52週目の有意な最小二乗平均差は62mL（P＝0.02）であった。ベースラインから52週までのSGRQスコアの変化には有意な群間差は認められなかった。有害事象の発現率は両群で同様であり、デュピルマブの確立されたプロファイルと一致していた。
結論：血中好酸球数の上昇によって示される2型炎症を有するCOPD患者において、デュピルマブはプラセボよりも増悪が少なく、肺機能が良好であった。
資金提供：サノフィ社およびRegeneron Pharmaceuticals社。
試験登録番号：ClinicalTrials.gov番号 NCT04456673
引用文献
Dupilumab for COPD with Blood Eosinophil Evidence of Type 2 Inflammation
Surya P Bhatt et al. PMID: 38767614 DOI: 10.1056/NEJMoa2401304
N Engl J Med. 2024 May 20. doi: 10.1056/NEJMoa2401304. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38767614/
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