肥満症に対するGIP/GLP-1受容体作動薬の有効性は？
肥満症は、世界的に大きな罹患率と死亡率をもたらす慢性疾患です。グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬は、肥満症に対する治療薬として使用されています。一方、新規のグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）/グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬であるチルゼパチドの肥満症患者に対する有効性および安全性は不明です。
そこで今回は、肥満度指数（BMI）が30以上、または27以上で糖尿病を除く体重関連合併症を少なくとも一つ有する成人2,539例を、週1回、皮下投与のチルゼパチド（5mg、10mg、15mg）またはプラセボに1：1：1の割合で割り当て、20週の用量漸増期間を含めて72週間投与した第3相二重盲検ランダム化比較試験（SURMOUNT-1試験）の結果をご紹介します。
本試験の主要評価項目は、ベースラインからの体重変化率および5％以上の体重減少でした。治療レジメンの推定では、intention-to-treat集団において、治療中止の有無にかかわらず評価されました。
試験結果から明らかになったことは？
ベースライン時の平均体重は104.8kg、平均BMIは38.0、94.5%の参加者がBMI30以上でした。
| 72週目の体重の平均変化率 | |
| チルゼパチド 週5mg投与 | -15.0％ （95％CI -15.9 ～ -14.2） P＜0.001 |
| チルゼパチド 週10mg投与 | -19.5％ （95％CI -20.4 ～ -18.5） P＜0.001 |
| チルゼパチド 週15mg投与 | -20.9％ （95％CI -21.8 ～ -19.9） P＜0.001 |
| プラセボ | -3.1％（95％CI -4.3 ～ -1.9） |
72週目の体重の平均変化率は、チルゼパチドの週5mg投与で-15.0％（95％信頼区間［CI］ -15.9 ～ -14.2）、10mg投与で-19.5％（95％CI -20.4 ～ -18.5）、15mg投与で-20.9％（95％CI -21.8 ～ -19.9）、プラセボで-3.1％（95％CI -4.3 ～ -1.9）でした（プラセボとのすべての比較：P＜0.001）。
| 体重が5%以上減少した被験者の割合 | |
| チルゼパチド 週5mg投与 | 85% （95%CI 82～89） |
| チルゼパチド 週10mg投与 | 89% （95%CI 86～92） |
| チルゼパチド 週15mg投与 | 91% （95%CI 88～94） |
| プラセボ | 35% （95%CI 30～39） |
体重が5%以上減少した被験者の割合は、チルゼパチド5mg、10mg、15mgでそれぞれ 85%（95%CI 82～89）、89%（95%CI 86～92）、91%（95%CI 88～94）、プラセボで 35%（95%CI 30～39）であった。10mg群および15mg群では50％（95％CI 46～54）および57％（95％CI 53～61）の参加者が体重を20％以上減少させたのに対し、プラセボ群では3％（95％CI 1～5）でした（プラセボとのすべての比較：P<0.001）。
事前に規定したすべての心代謝系指標の改善が、チルゼパチドにより認められました。チルゼパチドの最も一般的な有害事象は消化器系で、そのほとんどは重症度が軽度から中等度であり、主に用量漸増時に発生しました。
| 有害事象による治療中止 | |
| チルゼパチド 週5mg投与 | 4.3% |
| チルゼパチド 週10mg投与 | 7.1% |
| チルゼパチド 週15mg投与 | 6.2% |
| プラセボ | 2.6% |
有害事象による治療中止は、5mg、10mg、15mg投与群ではそれぞれ4.3%、7.1%、6.2%、プラセボ投与群では2.6%にみられました。
コメント
肥満症に対する治療薬の開発が進んでいます。特にGLP-1受容体作動薬の検証が進んでいます。新規のグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）/グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬であるチルゼパチドは、2型糖尿病の治療薬として承認されていますが、肥満症に対しても有効である可能性が報告されています。
さて、肥満症患者を対象とした72週間投与のSURMOUNT-1試験において、週1回投与のチルゼパチド5mg、10mg、15mgは、プラセボと比較し体重を大幅にかつ持続的に減少させることができました。
有害事象は、これまでGLP-1受容体作動薬で報告されているものと同様です。治療中止の内訳が気になるところです。
続報に期待。
✅まとめ✅ 肥満症患者を対象とした72週間投与のSURMOUNT-1試験において、週1回投与のチルゼパチド5mg、10mg、15mgは、プラセボと比較し体重を大幅にかつ持続的に減少させることができた。
根拠となった試験の抄録
背景：肥満症は、世界的に大きな罹患率と死亡率をもたらす慢性疾患である。新規のグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）/グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬であるチルゼパチドの肥満症患者に対する有効性および安全性は不明である。
方法：この第3相二重盲検ランダム化比較試験において、肥満度指数（BMI：体重（kg）を身長（m）の二乗で割った値）が30以上、または27以上で糖尿病を除く体重関連合併症を少なくとも一つ有する成人2,539例を、週1回、皮下投与のチルゼパチド（5mg、10mg、15mg）またはプラセボに1：1：1の割合で割り当て、20週の用量漸増期間を含めて72週間投与した。
主要評価項目は、ベースラインからの体重変化率および5％以上の体重減少でした。治療レジメンの推定では、intention-to-treat集団において、治療中止の有無にかかわらず効果を評価した。
結果：ベースライン時の平均体重は104.8kg、平均BMIは38.0、94.5%の参加者がBMI30以上であった。72週目の体重の平均変化率は、チルゼパチドの週5mg投与で-15.0％（95％信頼区間［CI］ -15.9 ～ -14.2）、10mg投与で-19.5％（95％CI -20.4 ～ -18.5）、15mg投与で-20.9％（95％CI -21.8 ～ -19.9）、プラセボで-3.1％（95％CI -4.3 ～ -1.9）でした（プラセボとのすべての比較：P＜0.001）。体重が5%以上減少した被験者の割合は、チルゼパチド5mg、10mg、15mgでそれぞれ 85%（95%CI 82～89）、89%（95%CI 86～92）、91%（95%CI 88～94）、プラセボで 35%（95%CI 30～39）であった。10mg群および15mg群では50％（95％CI 46～54）および57％（95％CI 53～61）の参加者が体重を20％以上減少させたのに対し、プラセボ群では3％（95％CI 1～5）だった（プラセボとのすべての比較：P<0.001）。事前に規定したすべての心代謝系指標の改善が、チルゼパチドにより認められた。チルゼパチドの最も一般的な有害事象は消化器系で、そのほとんどは重症度が軽度から中等度であり、主に用量漸増時に発生した。有害事象による治療中止は、5mg、10mg、15mg投与群ではそれぞれ4.3%、7.1%、6.2%、プラセボ投与群では2.6%にみられた。
結論：肥満症患者を対象とした72週間投与の本試験において、週1回投与のチルゼパチド5mg、10mg、15mgは、体重を大幅にかつ持続的に減少させることができた。
資金提供：Eli Lilly社
ClinicalTrials.gov番号：NCT04184622
引用文献
Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity
Ania M Jastreboff et al. PMID: 35658024 DOI: 10.1056/NEJMoa2206038
N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub 2022 Jun 4.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35658024/
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