COVID-19に対する新規経口抗ウイルス薬であるモルヌピラビル、フルボキサミン、パクスロビドの有効性と安全性は？
2019年12月、中国で重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-COV-2）によるCOVID-19が勃発しました。COVID-19の流行は急速に世界中に広がり、2021年11月12日現在、251,788,329例のCOVID-19感染者と5,077,907例の死亡者が報告されています（WHO）。SARS-CoV-2に対するワクチンの開発は継続されており、現在も大規模なワクチン接種キャンペーンが行われています。イタリアの研究では、COVID-19ワクチンがCOVID-19感染者の死亡率を効果的に減少させることが示されています（PMID: 34696282）。2021年11月12日の時点で、中国では23億回以上の新型コロナウイルスワクチンが人々に接種されました（NHC）。しかし、研究により、ワクチンを接種した人でさえ新型コロナウイルス変種に感染していることが示されています。何百万人もの免疫不全患者はワクチン接種後も十分に保護されない可能性があり、既存のワクチンは新型コロナウイルス変種に対して有効でない可能性があります（PMID: 34641339、PMID: 33688914）。
抗ウイルス剤であるレムデシビルが開発され、抗ウイルス療法に良好な効果を示しましたが（PMID: 34754175）、いくつかの臨床試験では、SARS-COV-2に対する有効性が十分に証明されていません。さらに、この薬は高価で、病院内で静脈内投与しなければなりません（PMID: 34754175、PMID: 32321732、PMID: 33433843）。したがって、簡便な経口コロナウイルス薬の開発が不可欠であり、最近では、3つの新しい経口コロナウイルス薬が臨床研究で有効な結果を示しています。
経口活性RdRp阻害剤であるモルヌピラビルは、良好な薬物動態プロファイルを有しており、SARS-COV-2の複製を阻害する能力、SARS-COV-2を迅速に除去し、ウイルス負荷を低減し、迅速に回復する能力のために、かなり注目されています（PMID: 34641339）。モルヌピラビルは、リボヌクレオシド類似体b-D-N4-ヒドロキシシチジン（NHC）のiso-プロピルエステルプロドラッグです（PMID: 34118236）。モルヌピラビルはSARS-CoV-2の複製を強力に阻害し、EC50はサブミクロメートルレベルであることがin vitroの実験で示されています（PMID: 34118236、PMID: 33894278、PMID: 31578288）。この抗ウイルス注射剤の効果は動物モデルでも確認されています（PMID: 34118236、PMID: 33863887、PMID: 32253226）。また、モルヌピラビルとプラセボを投与した被験者では、ウイルスRNAが消失するまでの時間が短縮され、全体の消失率も高くなったという研究報告があります（PMID: 34159342）。また、モルヌピラビルは、第I/II/III相臨床試験において、有望な有効性と安全性を示しました。モルヌピラビルは、予後不良のリスクがある軽度から中等度のCOVID-19の非入院成人患者において、入院または死亡のリスクを約50％低減し、あらゆる有害事象の発生率は両群間で同等（それぞれ35％と40％）、薬剤関連有害事象の発生率は（それぞれ12％と11％）でした（PMID: 34607801） 。
フルボキサミンは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及びR-1受容体作動薬であり（PMID: 34719789）、これまでの研究でCOVID-19の早期外来治療の可能性を示し、集中治療室（ICU）の患者における安全性と有効性も示されています（PMID: 34719789）。Seftel及びBoulwareらは、フルボキサミン群では入院が発生しなかったが、対照群では48例中6例が入院を余儀なくされたことを示しました（PMID: 33623808）。また、ICU患者を対象としたフルボキサミンのプロスペクティブ・コホート試験では、フルボキサミン群の総死亡率が58.8％（30/51例）であるのに対し、対照群では76.5％（39/51例）でした（PMID: 34719789）。
パクスロビドは、ファイザー社が開発したSARS-CoV-2プロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス剤で、経口投与に特化して設計されています（Pfizer プレスリリース）。
現在、これら3つの経口コロナウイルス薬の臨床試験が継続中であり、より良い結果が期待されています。今回ご紹介するのは、これまで公表されたデータを集め、メタ解析を実施した試験の結果です。
試験結果から明らかになったことは？
合計8件の研究が本研究の対象とりました。薬剤による介入群には2,440例のCOVID-19患者が含まれ、そのうち54例が死亡または入院しました。一方、対照群では、死亡または入院した118例を含む合計2,348例のCOVID-19患者が含まれていました。
| オッズ比 （vs. プラセボ） | |
| モルヌピラビル （試験3件） | 0.22 （95%CI 0.10〜0.48） |
| フルボキサミン （試験4件） | 0.45 （95%CI 0.28〜0.72） |
| パクスロビド （試験1件） | 0.05 （95%CI 0.00〜0.81） |
| 統合解析結果 | 0.33 （95%CI 0.22〜0.49） |
死亡または入院の全オッズ比（OR）は、介入群（vs. プラセボ群）で0.33（95％信頼区間［CI］ 0.22〜0.49）でした。経口抗ウイルス薬はCOVID-19患者に対して有効であり、死亡または入院を約67％減少させることが示されました。
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現在、COVID-19に対しては、モノクローナル抗体の他、経口抗ウイルス薬が使用されています。特に抗ウイルス薬は経口投与であることから、自宅療養など院外使用できる点がメリットです。
さて、本試験結果によれば、経口抗ウイルス薬であるモルヌピラビル、フルボキサミン、パクスロビドは、プラセボと比較して、死亡あるいは入院リスクを低下させました。ただし、組み入れられた試験数は限られており、区間推定値が広いです。レムデシビルのように、今後の臨床試験で結果が覆る可能性があります。続報に期待。
✅まとめ✅ 3種類の新規経口抗ウイルス薬（モルヌピラビル、フルボキサミン、パクスロビド）がCOVID-19患者の死亡率および入院率を低下させる効果があることが示された。
根拠となった試験の抄録
背景：コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行は完全に制御されていない。COVID-19の研究は大きな成果をあげており、多くの抗ウイルス剤がCOVID-19に対して良好な治療効果を示しているが、COVID-19に対する簡便な経口抗ウイルス剤はまだ開発されていない。我々は、3つの新規経口抗ウイルス薬（モルヌピラビル、フルボキサミン、パクスロビド）によるCOVID-19患者の死亡または入院率および有害事象の改善についてメタ解析を行い検討した。
方法：PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Libraryなどの科学・医学データベースからCOVID-19に関する関連論文を検索し、検索された論文の参考文献を精査した。
結果：合計8件の研究が本研究の対象となった。薬剤群には2,440例のCOVID-19患者が含まれ、そのうち54例は死亡または入院した。対照群には、死亡または入院した118例を含む合計2,348例のCOVID-19患者が含まれていた。
死亡または入院の全オッズ比（OR）は、薬剤群とプラセボ群のCOVID-19患者で0.33（95％信頼区間［CI］ 0.22〜0.49）であり、経口抗ウイルス薬はCOVID-19患者に対して有効で、死亡または入院を約67％減少させることが示された。
結論：本研究により、3種類の新規経口抗ウイルス薬（モルヌピラビル、フルボキサミン、パクスロビド）がCOVID-19患者の死亡率および入院率を低下させる効果があることが示された。また、3つの経口薬は有害事象の発生を増加させることなく、全体として良好な安全性を示しました。これら3つの経口抗ウイルス薬は現在も研究中であり、利用可能なデータは、COVID-19の回復に新たな希望をもたらし、COVID-19の画期的で非常に有望な治療法となる可能性を示唆している。
キーメッセージ：多くの抗ウイルス薬が優れた治療効果を示し、COVID-19患者に対する単純な経口抗ウイルス薬が存在しない。 新規経口抗ウイルス薬3剤についてメタ解析を行い、COVID-19患者の死亡率や入院率、有害事象の改善度を評価した。新規経口コロナウイルス薬3剤（モルヌピラビル、フルボキサミン、パクスロビット）に焦点を当て、経口抗ウイルス薬展開の指針になればと考えた。
キーワード：COVID-19、パクロビド、フルボキサミン、モルヌピラビル
引用文献
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【COVID-19 オミクロンに対する抗体および抗ウイルス薬の有効性はどのくらい？（基礎研究; N Engl J Med. 2022）】
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