週1回投与のインスリン製剤「イコデック」の効果はどのくらい？
2型糖尿病（T2D）患者の多くは、長期にわたってインスリンを必要とします。基礎インスリン治療を開始し、適切に漸増すれば血糖値を下げるのに有効ですが、基礎インスリン治療には低血糖に陥るリスクが内在しています。そのため、インスリンによる糖尿病管理を成功させるには、血糖コントロールの改善と低血糖リスクの管理との理想的なバランスが必要です。
インスリン イコデック（icodec）は基礎インスリンアナログ製剤であり、半減期が約1週間であることから、週1回の投与に適しています。日本においては、2024年6月に製造販売承認されました（商品名：アウィクリ）。いくつかのランダム化比較試験で有効性・安全性が検証されましたが、全体での解析は行われていませんでした。
そこで今回は、2型糖尿病（T2D）を対象とした第3a相試験を解析することで、週1回投与のインスリン製剤イコデックの低血糖安全性と血糖有効性を明らかにすることを目的に実施された参加者レベルのポストホックメタ解析の結果をご紹介します。
ONWARDS試験1〜5のランダム化された全参加者を、T2D全体、インスリン未経験者、インスリン経験者のサブグループとして、また1日1回投与の比較対象（デグルデクまたはグラルギンU100）ごとにプール解析されました。
本解析の主要アウトカムは、臨床的に重要な低血糖および重症低血糖の発生率と発生率でした。その他のエンドポイントとしては、ベースラインからの糖化ヘモグロビン（HbA1c）の変化、臨床的に重大な低血糖や重症の低血糖を伴わないHbA1c目標値の達成などでした。
試験結果から明らかになったことは？
メタ解析は3,765人の参加者を対象としました（イコデック群：1,882人、比較群：1,883人）。
| イコデック群 | 比較群 | オッズ比 OR （95％CI） | |
| 臨床的に有意な低血糖の発生率 | 17.9％ | 16.2％ | OR 1.14 （0.94〜1.38） |
| イコデック群 （/参加者・年） | 比較群 （/参加者・年） | 推定発生率比 （95％CI） | |
| 臨床的に有意な低血糖の発生率 | 1.15エピソード | 1.00エピソード | 推定発生率比 1.51 （1.24〜1.85） |
全T2Dプールにおいて、臨床的に有意な低血糖の発生率は、イコデック群と比較群で同程度でした（17.9％ vs. 16.2％、オッズ比[OR] 1.14、95％信頼区間[CI] 0.94〜1.38）；しかし、発生率は低いものの、icodec群で有意に高いことが示されました（1.15エピソード vs. 1.00エピソード/参加者・年、推定発生率比 1.51、95％CI 1.24〜1.85）。
重篤な低血糖エピソードはイコデック群で比較群より少いことが示されました（8例 vs. 18例）。
HbA1cの減少はサブグループに関係なく、イコデック群で比較群より大きいことが示されました（推定治療差の範囲 -0.10 ～ -0.29％；すべてp＜0.05）。
インスリン治療経験のあるサブグループを除くすべてのサブグループにおいて、HbA1c＜53mmol/mol（7.0％）を達成し、臨床的に重大な低血糖または重症の低血糖がない確率は、比較群よりもイコデック群で高いことが示されました（OR範囲 1.30～1.55；すべてp＜0.05）。
コメント
2型糖尿病患者においては、インスリン分泌量が低下する場合があり、基礎インスリンの投与を必要となす患者がいます。インスリン投与は基本的に1日1回の投与を必要としますが、副作用である硬結や治療コストなどから患者負担になります。このため、作用の持続時間が長く（投与間隔が長い）、投与回数の少ないインスリン製剤の開発が望まれていました。
さて、ランダム化比較試験のメタ解析の結果、週1回投与のインスリン製剤イコデックは比較群に比べ、発生率は同程度でしたが、臨床的に有意な低血糖の発生率は高く（6年に1回の低血糖エピソードの追加に相当）、重症の低血糖エピソードは少ないことが明らかとなりました。また、HbA1c＜7.0％を達成し、臨床的に重大な低血糖または重症の低血糖がない確率は比較群よりも低いことが示されました。
低血糖発生時の対応は、基本的に糖分の摂取です。本メタ解析の結果から、低血糖事象は、治療開始後の患者モニタリング、患者指導により対応可能な範囲であると考えられます。患者負担の軽減を考慮すると、従来のデイリー投与製剤よりも有益であると考えられます。まだ薬価未収載であるため、既存薬とのコスト比較は今後実施する必要があります。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験のメタ解析の結果、週1回投与のインスリン製剤イコデックは比較群に比べ、発生率は同程度であったが、臨床的に有意な低血糖の発生率は高く（6年に1回の低血糖エピソードの追加に相当）、重症の低血糖エピソードは少なかった。また、HbA1c＜7.0％を達成し、臨床的に重大な低血糖または重症の低血糖がない確率は低かった。
根拠となった論文の抄録
目的：2型糖尿病（T2D）を対象とした第3a相試験の参加者レベルのポストホックメタ解析を行い、週1回投与のインスリン製剤icodec（イコデック）の低血糖安全性と血糖有効性を明らかにする。
材料と方法：ONWARDS 1-5のランダム化された全参加者を、T2D全体、インスリン未経験者、インスリン経験者のサブグループとして、また1日1回投与の比較対象（デグルデクまたはグラルギンU100）ごとにプールした。
主要アウトカムは、臨床的に重要な低血糖および重症低血糖の発生率と発生率であった。その他のエンドポイントとしては、ベースラインからの糖化ヘモグロビン（HbA1c）の変化、臨床的に重大な低血糖や重症の低血糖を伴わないHbA1c目標値の達成などがあった。
結果：メタ解析は3,765人の参加者を対象とした（イコデック群：1,882人、比較群：1,883人）。全T2Dプールにおいて、臨床的に有意な低血糖の発生率は、イコデック群と比較群で同程度であった（17.9％ vs. 16.2％、オッズ比[OR] 1.14、95％信頼区間[CI] 0.94〜1.38）；しかし、発生率は低かったが、icodec群で有意に高かった（1.15エピソード vs. 1.00エピソード/参加者年、推定発生率比1.51、95％CI 1.24〜1.85）。重篤な低血糖エピソードはイコデック群で比較群より少なかった（8例 vs. 18例）。HbA1cの減少はサブグループに関係なく、イコデック群で比較群より大きかった（推定治療差の範囲 -0.10 ～ -0.29％；すべてp＜0.05）。インスリン治療経験のあるサブグループを除くすべてのサブグループにおいて、HbA1c＜53mmol/mol（7.0％）を達成し、臨床的に重大な低血糖または重症の低血糖がない確率は、比較群よりもイコデック群で高かった（OR範囲 1.30～1.55；すべてp＜0.05）。
結論：イコデックは比較群に比べ、発生率は同程度であったが、臨床的に有意な低血糖の発生率は高く（6年に1回の低血糖エピソードの追加に相当）、重症の低血糖エピソードは少なかった。また、ONWARDS試験で示されたicodecの有効性も確認された。
キーワード：基礎インスリン、持続血糖モニタリング（CGM）、血糖コントロール、低血糖、メタ解析、2型糖尿病
引用文献
Once-weekly insulin icodec compared with daily basal insulin analogues in type 2 diabetes: Participant-level meta-analysis of the ONWARDS 1-5 trials
Harpreet S Bajaj et al. PMID: 38951942 DOI: 10.1111/dom.15726
Diabetes Obes Metab. 2024 Jul 1. doi: 10.1111/dom.15726. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38951942/
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