患者向け要約
GLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）は、2型糖尿病（T2D）や肥満の治療に使用されます。最近の研究では、この薬が特に高齢者において自殺リスクにどう影響するかが調査されました。
調査結果によると、GLP-1 RAを使用した高齢者の自殺行動リスクが明確に増加することはなかったとされています（ハザード比 1.07、95％信頼区間 0.80〜1.45）。この研究では、GLP-1 RAを使用した患者とDPP4阻害薬やSGLT2阻害薬を使用した患者が比較されました。
研究には限界もあります。自殺行動のデータはメディケアの請求コードに依存しており、すべてのケースを正確に把握できていない可能性があります。また、自殺行動の発生率が非常に低いため、リスクの微細な変化を検出するのは困難でした。個々のGLP-1 RA薬剤についても、リスクの変化を確定するにはデータが不足しています。
この研究の意義は、現時点でGLP-1 RAが自殺行動リスクを顕著に増加させるという証拠がないことを示している点です。しかし、リスクを完全に排除するためには、今後さらに詳細な研究が必要であると結論づけられています。
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米食品医薬品局（FDA）は、有害事象（副作用）レポートの自発的報告システムであるFDA Adverse Event Reporting System（FAERS）を運営しています。2型糖尿病患者において、GLP-1受容体作動薬の使用により発生したと考えられる「腸閉塞」、「脱毛」、「自殺念慮および自殺行動」などのシグナル検出について報告されています。しかし、シグナル検出は「あくまでも副作用の可能性がある」程度の仮説生成的な検出システムであることから、より詳細な検証が求められます。
さて、米国のデータベース研究の結果、SGLT2iまたはDPP4i薬と比較した場合、高齢者におけるGLP-1 RAクラスの薬剤に関連した自殺行動リスクの明確な増加は認められませんでした。しかし、推定値は不正確であり、研究者らは緩やかなリスク上昇を否定することはできなかったものと結論づけています。したがって、現時点においては、GLP-1 RA使用に伴う自殺行動リスクは、SGLT2iまたはDPP4i薬と同程度であると考えられます。ただし、区間推定値の幅が広いことから更なる検証が求められます。
また、GLP-1 RAについては上記の他にも「非動脈炎性前部虚血性視神経症」の報告があります。薬剤にはほぼ副作用があり、つまり利益と害（リスク・ベネフィット）のバランスを鑑みることが求められます。
副作用が注目されがちですが、GLP-1 RAにより得られる恩恵が大きいことはこれまでの研究結果から明らかです。どのような患者でリスク・ベネフィットが最大化するのか、更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 米国のデータベース研究の結果、SGLT2iまたはDPP4i薬と比較した場合、高齢者におけるGLP-1 RAクラスの薬剤に関連した自殺行動リスクの明確な増加は認められなかった。しかし、推定値は不正確であり、研究者らは緩やかなリスク上昇を否定することはできなかった。
患者向け要約：本文
何が問題で、これまで何がわかっているのか？
グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）は、2型糖尿病（T2D）および肥満の管理に使用される薬剤の一種である。その多くの作用機序の中で、GLP-1 RAは脳内の報酬作用を変化させることにより食欲を減退させると考えられており、最近ではGLP-1 RAが自殺念慮やリスクを増加させるのではないかという懸念もある。これまでの研究は限られており、矛盾している。
研究者らはなぜこの特別な研究を行ったのだろうか？
GLP-1 RAと自殺リスクとの関係は、特に高齢者においては不確実である。
研究対象は？
66歳以上のメディケア受給者で、T2Dを有し、ベースライン時に自殺念慮の記録がなく、GLP-1 RAまたはT2Dの代替薬2剤（ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬：DPP4is、またはナトリウムグルコース共輸送体-2阻害薬：SGLT2is）のうち1剤の投与を開始した人を対象とした。
研究はどのように行われたのか？
研究者らは、GLP-1 RAの投与を開始した高齢患者のメディケア請求情報を調査し、薬剤処方後のメディケア請求ファイル中の診断コードに基づく自殺行動の発生を評価した。そして、これらのコードの頻度を、DPP4iまたはSGLT2iの投与を開始した、臨床的および人口統計学的因子でマッチさせた類似患者と比較した。
研究者らは何を発見したのだろうか？
21,000人以上のマッチしたGLP-1-RA投与患者とSGLT2i投与患者の間で、GLP-1RA投与に関連した自殺行動リスクの明確な増加は、中央値で1年半強経過した時点では認められなかった（ハザード比 1.07、95％CI 0.80～1.45）。同様に、GLP-1-RAとDPP4isを服用している21,000例以上のマッチしたペアでは、明確なリスクの増加はみられなかった（ハザード比 0.94、95％CI 0.71〜1.24）。GLP-1-RAクラスの個々の薬剤に注目した結果では、一部の薬剤でリスクが高い可能性が示唆されたが、個々の薬剤を服用している患者数が少なすぎたため、決定的な所見には至らなかった。
研究の限界は何か？
研究者らはメディケアの請求コードに依存しており、自殺行動のすべての事例を正確に捉えていない可能性がある。イベント発生率も非常に低く（追跡期間1,000人年当たり3件以下）、薬剤間の差があったとしても検出することが困難であった。研究者らは、うつ病や自殺行動のリスクに影響を及ぼす可能性のある過体重や肥満などの重要な臨床因子を充分に考慮することができなかった。個々のGLP-1 RA薬を処方された患者数が少なすぎたため、明確な結論を出すことができなかった。
この研究の意義は何であろうか？
本研究では、SGLT2iまたはDPP4i薬と比較した場合、高齢者におけるGLP-1-RAクラスの薬剤に関連した自殺行動リスクの明確な増加は認められなかった。しかし、推定値は不正確であり、研究者らは緩やかなリスク上昇を否定することはできなかった。この潜在的リスクをさらに評価するためには、今後の研究が必要である。
引用文献
Summary for Patients: Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Suicidal Ideation and Behaviors in U.S. Older Adults With Type 2 Diabetes
No authors listed PMID: 39008851 DOI: 10.7326/P24-0004
Ann Intern Med. 2024 Jul 16. doi: 10.7326/P24-0004. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39008851/
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