アンギオポエチン様3を標的とするRNA干渉療法ゾダシランの有効性・安全性は？
アンギオポエチン様3（ANGPTL3）は、リポ蛋白および内皮リパーゼを阻害し、トリグリセリドに富むリポ蛋白残渣の肝への取り込みを阻害します。
ANGPTL3欠損機能保有者は、非保有者に比べて、トリグリセリド、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロール、高比重リポ蛋白（HDL）コレステロール、非HDLコレステロールの値が低く、動脈硬化性心血管病のリスクが低いことが報告されています。
肝臓におけるANGPTL3の発現を標的としたRNA干渉（RNAi）療法であるZodasiran（ゾダシラン）の有効性・安全性を検証したランダム化比較試験（ARCHES-2試験）の結果をご紹介します。
本試験は、混合型高脂血症（空腹時トリグリセリド値が150～499mg/dL、LDLコレステロール値が70mg/dL以上、または非HDLコレステロール値が100mg/dL以上）の成人を対象に、ゾダシランの安全性と有効性を評価した二重盲検プラセボ対照用量増減第2b相試験でした。
適格患者は、ゾダシラン（50、100、200mg）またはプラセボの皮下注射を1日目と12週目に受ける群に3：1の割合でランダムに割り付けられ、36週目まで追跡されました。
本試験の主要エンドポイントはベースラインから24週目までのトリグリセリド値の変化率でした。
試験結果から明らかになったことは？
204例の患者がランダムに割り付けられました。
| （変化量のプラセボとの差） | ゾダシラン50mg投与群 | ゾダシラン100mg投与群 | ゾダシラン200mg投与群 |
| ANGPTL3値の変化量 | -54％ポイント | -70％ポイント | -74％ポイント |
| トリグリセリド値の変化量 | -51％ポイント P＜0.001 | -57％ポイント P＜0.001 | -63％ポイント P＜0.001 |
| 非HDLコレステロール値 | -29％ポイント | -29％ポイント | -36％ポイント |
| アポリポ蛋白B値 | -19％ポイント | -15％ポイント | -22％ポイント |
| LDLコレステロール値 | -16％ポイント | -14％ポイント | -20％ポイント |
24週目において、ゾダシラン投与群ではベースラインからのANGPTL3値の有意な平均用量依存的減少が観察され（変化量のプラセボとの差：50mgで-54％ポイント、100mgで-70％ポイント、200mgで-74％ポイント）、トリグリセリド値の有意な用量依存的減少が観察されました（変化量のプラセボとの差：それぞれ-51％ポイント、-57％ポイント、-63％ポイント、すべての比較でP＜0.001）。
プラセボと比較したベースラインからの変化におけるその他の差は以下の通りでした：非HDLコレステロール値では、50mgで-29％ポイント、100mgで-29％ポイント、200mgで-36％ポイント；アポリポ蛋白B値では、それぞれ-19％ポイント、-15％ポイント、-22％ポイント；LDLコレステロール値では、それぞれ-16％ポイント、-14％ポイント、-20％ポイント。
最高用量のゾダシランを投与された糖尿病既往患者では、糖化ヘモグロビン値の一過性の上昇が観察されました。
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トリグリセリド（中性脂肪）を標的としたRNA干渉治療薬の開発が進んでいます。肝臓におけるANGPTL3の発現を標的としたRNA干渉（RNAi）療法であるZodasiran（ゾダシラン）も、その一つですが、実臨床における有効性・安全性の検証は充分に行われていません。
さて、ランダム化比較試験の結果、混合型高脂血症患者において、ゾダシランは24週時点でトリグリセリド値の有意な低下と関連していました。
安全性について、ゾダシラン投与による肝臓関連の有害事象は認められませんでした。具体的には、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの値、血小板数などが挙げられ、臨床的に意味のある安全性評価における群間差は認められませんでした。
糖化ヘモグロビン値の上昇は、主に糖尿病の既往のある患者で認められ、ベースラインから24週目までの平均変化は、ゾダシラン200mg投与群で0.38±SD 0.66％、プラセボ投与群で-0.03±SD 0.88％であったのに対し、糖尿病の既往歴を有さない患者では、200mg投与群で0.12±SD 0.19％、プラセボ投与群で-0.03±SD 0.19％でした。血糖コントロールの悪化はゾダシラン200mg投与群でより多く報告されました。しかし、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価では、ゾダシラン投与群、プラセボ投与群ともに変化がないことから、インスリン感受性に変化がなかったことが示されました。
尿路感染症（UTI）はゾダシラン200mg投与群でより高い発生率（12％、プラセボ群4％、50mg群6％、100mg群6％）が観察され、すべてのコホートにおいてベースライン時に糖尿病の既往がある患者でUTIが発生しました。これらのイベントは新たな糖尿病の発症とは関連していませんでした。
尿路結石の一部はゾダシランまたはプラセボ投与前に報告されており、因果関係は不明でした。尿路結石を含む感染症は血糖コントロールを悪化させる可能性があり、コントロール不良の糖尿病は逆に患者を感染症に罹患させる可能性があるものの、ゾダシラン使用との発生リスクについては結論が得られていません。
ゾダシラン200mg群では、ベースライン時の糖尿病有病率は、ベースライン時に肝脂肪症を有していた患者の方が有していなかった患者よりも高いことが報告されており（73％ vs. 47％）、この点が投与時の患者背景の確認、モニタリング項目になりうると推測されます。
引き続き有効性・安全性の検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験の結果、混合型高脂血症患者において、ゾダシランは24週時点でトリグリセリド値の有意な低下と関連していた。
根拠となった試験の抄録
背景：アンギオポエチン様3（ANGPTL3）は、リポ蛋白および内皮リパーゼを阻害し、トリグリセリドに富むリポ蛋白残渣の肝への取り込みを阻害する。ANGPTL3欠損機能保有者は、非保有者に比べて、トリグリセリド、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロール、高比重リポ蛋白（HDL）コレステロール、非HDLコレステロールの値が低く、動脈硬化性心血管病のリスクが低い。Zodasiran（ゾダシラン）は肝臓におけるANGPTL3の発現を標的としたRNA干渉（RNAi）療法である。
方法：混合型高脂血症（空腹時トリグリセリド値が150～499mg/dL、LDLコレステロール値が70mg/dL以上、または非HDLコレステロール値が100mg/dL以上）の成人を対象に、ゾダシランの安全性と有効性を評価する二重盲検プラセボ対照用量増減第2b相試験を行った。適格患者は、ゾダシラン（50、100、200mg）またはプラセボの皮下注射を1日目と12週目に受ける群に3：1の割合でランダムに割り付けられ、36週目まで追跡された。
主要エンドポイントはベースラインから24週目までのトリグリセリド値の変化率であった。
結果：204例の患者がランダムに割り付けられた。24週目において、ゾダシラン投与群ではベースラインからのANGPTL3値の有意な平均用量依存的減少が観察され（変化量のプラセボとの差：50mgで-54％ポイント、100mgで-70％ポイント、200mgで-74％ポイント）、トリグリセリド値の有意な用量依存的減少が観察された（変化量のプラセボとの差：それぞれ-51％ポイント、-57％ポイント、-63％ポイント、すべての比較でP＜0.001）。プラセボと比較したベースラインからの変化におけるその他の差は以下の通りであった：非HDLコレステロール値では、50mgで-29％ポイント、100mgで-29％ポイント、200mgで-36％ポイント；アポリポ蛋白B値では、それぞれ-19％ポイント、-15％ポイント、-22％ポイント；LDLコレステロール値では、それぞれ-16％ポイント、-14％ポイント、-20％ポイント。最高用量のゾダシランを投与された糖尿病既往患者では、糖化ヘモグロビン値の一過性の上昇が観察された。
結論：混合型高脂血症患者において、ゾダシランは24週時点でトリグリセリド値の有意な低下と関連していた。
試験登録：ClinicalTrials.gov番号, NCT04832971
引用文献
Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia
Robert S Rosenson et al. PMID: 38809174 DOI: 10.1056/NEJMoa2404147
N Engl J Med. 2024 May 29. doi: 10.1056/NEJMoa2404147. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38809174/
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