エンテロバクター属菌感染症に対する抗緑膿菌βラクタム薬 漸減 vs. 継続
広域スペクトルの抗生物質から狭域スペクトルの抗生物質への漸減は、抗生物質の選択圧を軽減するための重要な手段であると考えられていますが、適切なエビデンスが乏しいことがその実施の障壁となっています。
そこで今回は、Enterobacterales属菌血症患者において、抗緑膿菌β-ラクタム薬からスペクトルの狭い薬剤への漸減が、抗緑膿菌薬剤の継続と比較して非劣性であるかどうかを明らかにすることを目的として実施されたSIMPLIFY試験の結果をご紹介します。
本試験は、スペインの21の病院で実施された非盲検実用的ランダム化比較試験です。除菌オプションのいずれかに感受性があり、抗緑膿菌βラクタム薬で経験的治療を受けたエンテロバクター属菌による菌血症患者が対象となりました。
患者は次の2群にランダムに割り付けられました（1：1）。両群とも経口薬の切り替えは可能でした。
・アンピシリン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール（尿路感染症のみ）、セフロキシム、セフォタキシムまたはセフトリアキソン、アモキシシリン-クラブラン酸、シプロフロキサシン、エルタペネムの順に感受性に応じて漸減する群（漸減群）
・経験的抗緑膿菌β-ラクタム薬を継続する群（対照群）
主要評価項目は、試験薬を少なくとも1回投与された患者からなる修正intention-to-treat（mITT）集団における治療終了3～5日後の臨床的治癒でした。安全性は全例で評価されました。治癒率の絶対差の95％信頼区間の下限が-10％の非劣性マージンを上回った場合に非劣性が宣言されました。
試験結果から明らかになったことは？
2016年10月5日～2020年1月23日に2,030例の患者をスクリーニングし、そのうち171例を漸減群、173例を対照群にランダムに割り付けました。漸減群164例（50％）、対照群167例（50％）がmITT集団に含まれました。
| 漸減群 | 対照群 | リスク差 （95%CI） | |
| 臨床的治癒 | 148例（90％） | 148例（89％） | リスク差 1.6％ポイント （-5.0～8.2） |
漸減群148例（90％）、対照群148例（89％）に臨床的治癒が認められました（リスク差 1.6％ポイント、95％CI -5.0～8.2）。
報告された有害事象の数は漸減群で219例、対照群で175例であり、そのうち漸減群で53例（24％）、対照群で56例（32％）が重篤とされました。漸減群164例中7例（5％）、対照群167例中9例（6％）が60日間の追跡期間中に死亡しました。治療に関連した死亡はありませんでした。
コメント
Enterobacterales属（腸内細菌目）細菌による感染症は、薬剤耐性を獲得しやすいことから抗生剤の使用量を減らす必要があります。抗生剤によっては長期間に渡り使用することがあるため、漸減療法を実施することがあります。
さて、非盲検ランダム化比較試験の結果、Enterobacterales属菌血症において、あらかじめ定義されたルールに従った抗緑膿菌β-ラクタム薬からの漸減は、経験的抗緑膿菌薬の継続と比較して非劣性でした。
漸減療法による有効性は、継続療法に対して非劣性であり、安全性については同様の結果でした。安全性項目の内訳が気にかかるところですが、重篤な有害事象の発生割合も同様でした。再現性について追試が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験の結果、Enterobacterales属菌血症において、あらかじめ定義されたルールに従った抗緑膿菌β-ラクタム薬からの漸減は、経験的抗緑膿菌薬の継続と比較して非劣性であった。
根拠となった試験の抄録
背景：広域スペクトルの抗生物質から狭域スペクトルの抗生物質への漸減は、抗生物質の選択圧を軽減するための重要な手段であると考えられているが、適切なエビデンスが乏しいことがその実施の障壁となっている。われわれは、Enterobacterales属菌血症患者において、抗緑膿菌β-ラクタム薬からスペクトルの狭い薬剤への漸減が、抗緑膿菌薬剤の継続と比較して非劣性であるかどうかを明らかにすることを目的とした。
方法：スペインの21の病院で非盲検実用的ランダム化比較試験が実施された。除菌オプションのいずれかに感受性があり、抗プラスミドβラクタム薬で経験的治療を受けたエンテロバクター属菌による菌血症患者が対象となった。患者はランダムに割り付けられた（アンピシリン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール（尿路感染症のみ）、セフロキシム、セフォタキシムまたはセフトリアキソン、アモキシシリン-クラブラン酸、シプロフロキサシン、エルタペネムの順に感受性に応じて漸減する群（漸減群）と、経験的抗緑膿菌β-ラクタム薬を継続する群（対照群）に1：1にランダムに割り付けた）。両群とも経口切り替えは可能であった。
主要評価項目は、試験薬を少なくとも1回投与された患者からなる修正intention-to-treat（mITT）集団における治療終了3～5日後の臨床的治癒であった。安全性は全例で評価された。治癒率の絶対差の95％信頼区間の下限が-10％の非劣性マージンを上回った場合に非劣性が宣言された。
本試験はEudraCT（2015-004219-19）およびClinicalTrials.gov（NCT02795949）に登録され、完了している。
所見：2016年10月5日～2020年1月23日に2,030例の患者をスクリーニングし、そのうち171例を漸減群、173例を対照群にランダムに割り付けた。漸減群164例（50％）、対照群167例（50％）がmITT集団に含まれた。漸減群148例（90％）、対照群148例（89％）に臨床的治癒が認められた（リスク差1.6％ポイント、95％CI -5.0～8.2）。報告された有害事象の数は漸減群で219例、対照群で175例であり、そのうち漸減群で53例（24％）、対照群で56例（32％）が重篤とされた。漸減群164例中7例（5％）、対照群167例中9例（6％）が60日間の追跡期間中に死亡した。治療に関連した死亡はなかった。
解釈：Enterobacterales属菌血症において、あらかじめ定義されたルールに従った抗緑膿菌β-ラクタム薬からの漸減は、経験的抗緑膿菌薬の継続と比較して非劣性であった。これらの結果は、このような状況における漸減を支持するものである。
資金提供：Plan Nacional de I+D+i 2013-2016 and Instituto de Salud Carlos III, Subdirección General de Redes y Centros de Investigación Cooperativa, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Spanish Network for Research in Infectious Diseases; Spanish Clinical Research and Clinical Trials Platform, co-financing by the EU; European Development Regional Fund “A way to achieve Europe”, Operative Program Intelligence Growth 2014-2020.
引用文献
Efficacy and safety of a structured de-escalation from antipseudomonal β-lactams in bloodstream infections due to Enterobacterales (SIMPLIFY): an open-label, multicentre, randomised trial
Luis Eduardo López-Cortés et al. PMID: 38215770 DOI: 10.1016/S1473-3099(23)00686-2
Lancet Infect Dis. 2024 Jan 9:S1473-3099(23)00686-2. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00686-2. Online ahead of print.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38215770/
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