2020年４月に経口GLP-1受容体刺激薬であるセマグルチド（リベルサス®️）が承認された

背景

日本糖尿病学会が掲げる糖尿病治療の目標は「健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）の維持、健康な人と変わらない寿命の確保」です（https://jsdc.jp/about/）。

そのために必要な目的と手段は以下であると考えます。

糖尿病治療の目的

• 糖尿病細小血管合併症（網膜症、腎症、神経障害）の発症、進展の措置
• 動脈硬化性疾患（大血管障害*）の発症、進展の措置

*大血管障害：冠動脈疾患（心筋梗塞）、脳血管障害（脳梗塞）、末梢動脈疾患

目的達成のための手段

• 血糖、体重、血圧、血清脂質の良好なコントロール状態の維持

糖尿病における合併症の中で、特に問題となるのが大血管障害です。細小血管障害については、前述の手段である「血糖、体重、血圧、血清脂質の良好なコントロール状態の維持」を早期に行うことで、発症を遅らせることができることが臨床試験で明らかになっていますが、大血管障害については、これらの手段のみでは発症を遅らせられないことが報告されています。唯一、メトホルミンによる大血管障害の予防効果の可能性が示唆されていました。

しかし近年、大血管障害の発生を遅らせることができる新薬が出てきています。それがSGLT2阻害薬とGLP-1受容体刺激薬です。

今回はGLP-1受容体刺激薬であるセマグルチドの経口剤の効果を、日本人2型糖尿病患者を対象に検証した2試験をご紹介します。

論文1：Dose-response, Efficacy, and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Japanese Patients With Type 2 Diabetes (PIONEER 9): A 52-week, Phase 2/3a, Randomised, Controlled Trial

Yuichiro Yamada et al.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 May;8(5):377-391. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30075-9.

PMID: 32333875

DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30075-9

This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03018028.

Funding: Novo Nordisk.

背景

日本人の2型糖尿病の特徴的な表現型を考慮すると、経口セマグルチドのような新規治療法の評価が必要である。PIONEER 9は、日本人を対象にセマグルチド経口剤の用量反応性を評価し、セマグルチド経口剤の有効性と安全性をプラセボおよび GLP-1 受容体アゴニスト皮下投与と比較することを目的とした。

方法

PIONEER 9試験は、52週間の第2/3a相ランダム化比較試験で、日本の16施設（診療所と大学病院）で実施された。

食事療法や運動療法で管理されているか、経口血糖降下剤単剤療法（ウォッシュアウト）を受けている20歳以上の日本人2型糖尿病患者をランダムに割り付けた（1:1:1:1:1:1）。

主要評価項目は、ランダムに割り付けられたすべての患者を対象に、ベースラインから26週目までのHbA1cの変化を、試験製品（プライマリー）の推定値（レスキュー薬を使用せずに、すべての患者が試験製品を使用したままであったと仮定）とした。

所見

・2017年1月10日から7月11日までの間に、患者243例が経口セマグルチド3mg（n=49）、7mg（n=49）、14mg（n=48）、またはプラセボ（n=49）、あるいはリラグルチド0.9mg（n=48）にランダムに割り付けられた。

・ベースライン（平均8.2％）から26週目までのHbA1cの変化は、経口セマグルチドでは用量依存性であった。ベースラインからのHbA1cの平均変化量は次の通り；

• 経口セマグルチド 3mg ：-1.1％［SE 0.1］
• 経口セマグルチド 7mg ：-1.5％［0.1］
• 経口セマグルチド 14mg：-1.7％［0.1］
• プラセボ　　　　　　 ：-0.1％［0.1］
• リラグルチド0.9mg　 ：-1.4％［0.1］

・プラセボと比較したHbA1cの変化の推定治療差は、セマグルチド経口 3mgで-1.1％ポイント（95％信頼区間 -1.4～-0.8；p＜0.0001）、セマグルチド経口 7mgで-1.5％ポイント（-1.7～-1.2；p＜0.0001）、セマグルチド経口 14mgで-1.7％ポイント（-2.0～-1.4；p＜0.0001）であった。

・リラグチド0.9mgと比較したHbA1c変化の推定治療差は、セマグルチド経口剤 3mgで0.3％ポイント（95％CI -0.0～0.6；p=0.0799）、セマグルチド経口剤 7mgで-0.1％ポイント（-0.4～0.2；p=0.3942）、セマグルチド経口剤 14mgで-0.3％ポイント（-0.6～-0.0；p=0.0272）であった。

・主に軽度または中等度の消化管イベントは、経口セマグルチド群の有害事象の中で最も頻繁に報告され、便秘についても最も一般的で、経口セマグルチドでは5～6例（10～13％）、プラセボでは3例（6％）、リラグルチド0.9mgでは9例（19％）の患者に発生した。

結果の解釈

本試験は、日本人の2型糖尿病患者を対象に、セマグルチド経口剤がプラセボと比較してHbA1cを用量依存的に有意に低下させ、GLP-1受容体アゴニストと同等の安全性を有することを示した。

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論文2：Safety and Efficacy of Oral Semaglutide Versus Dulaglutide in Japanese Patients With Type 2 Diabetes (PIONEER 10): An Open-Label, Randomised, Active-Controlled, Phase 3a Trial

Daisuke Yabe et al.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 May;8(5):392-406. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30074-7.

PMID: 32333876

DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30074-7

This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03015220.

Funding: Novo Nordisk.

背景

2型糖尿病の臨床的特徴が欧米と東アジアでは異なることから、東アジアの患者を対象とした新規の血糖低下薬の研究が必要とされている。

PIONEER 10試験は、日本人2型糖尿病患者を対象に、セマグルチド経口剤とデュラグルチドの安全性と有効性を評価することを目的とした。

方法

PIONEER 10試験は、日本の36施設（診療所と大学病院）で実施された非盲検、ランダム化、活性化対照、第3a相試験である。

20歳以上の2型糖尿病患者を対象に、セマグルチド 3mg、7mg、14mgを1日1回経口投与する群と、デュラグチド0.75mgを週1回皮下投与する群にランダムに割り付けた（2:2:2:2:1）。

一次エンドポイントは、57週間にわたる治療上の緊急有害事象の発生数であった。

補助的な副次的エンドポイント（多重性は管理されていない）には、52週目におけるHbA1cのベースラインからの平均変化量と体重が含まれていた。

所見

・2017年1月10日から5月30日までの間に、患者492例がスクリーニングされ、458人がセマグルチド経口 3mg（n=131）、7mg（n=132）、または14mg（n=130）、あるいはデュラグルチド0.75mg（n=65）にランダム割り付けされた。

・患者448例（98％）の患者が試験を終了した。

・有害事象は、経口セマグルチド 3mg投与群において101/131例（77％）、経口セマグルチド 7mg投与群 106/132例（80％）、経口セマグルチド 14mg投与群 111/130例（85％）、デュラグルチド投与群 53/65例（82％）に発生した。

・最も一般的な有害事象は感染症と胃腸イベントであった。消化管有害事象（ほとんどが軽度で一過性の便秘と吐き気）は、経口セマグルチド群で用量に依存して発生した。

・有害事象は、セマグルチド経口 3mg投与群で4/131例（3%）、セマグルチド経口 7mg投与群 8/132例（6%）、セマグルチド経口 14mg群8/130例（6%）、デュラグルチド投与群 2/65例（3%）の患者で治療の早期中止につながった。

・死亡または重篤な低血糖イベントは報告されなかった。

・治療方針の推定値（すなわち、試験薬の中止やレスキュー薬の使用にかかわらず）に基づいて、ベースライン（8.3％）から52週目までのHbA1cの推定平均低下率は、セマグルチド 3mg経口投与群で-0.9％ポイント（SE 0.1）、セマグルチド経口 7mg投与群で-1.4％ポイント（0.1）、セマグルチド経口 14mg投与群で-1.7％ポイント（0.1）、デュラグルチド投与群で-1.4％ポイント（0.1）だった。

★セマグルチド経口 14mg vs. デュラグルチド 推定治療差 = -0.3％、95％CI -0.6～ -0.1、p=0.0170

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・ベースライン（72.1kg）から52週目までの体重の推定平均変化は、経口セマグルチド3mg投与群で0.0kg（SE 0.3）、経口セマグルチド 7mgで-0.9kg（0.3）、経口セマグルチド14mgで-1.6kg（0.3）、デュラグルチドで1.0kg（0.4）であった。

★経口セマグルチド 14mg vs. デュラグルチド 推定治療差 = -2.6kg、95%CI -3.5～ -1.6、p<0.0001

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結果の解釈

経口セマグルチドは日本人の2型糖尿病患者において良好な忍容性を示した。

1日1回経口でセマグルチドを投与すると、52週目までにHbA1c（14mg投与）と体重（7mgおよび14mg投与群）が週1回のデュラグルチド皮下0.75mgと比較して有意に減少した。

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コメント

2020年5月時点で、GLP-1受容体刺激薬であるセマグルチドは注射剤（オゼンピック®️）のみが日本国内で販売されています。本注射剤は週1回製剤であり、操作も簡便です。しかし、「注射」と聞くだけで拒否反応を示す患者もいますので、経口剤の開発が望まれていました。

そこで待ちに待った経口セマグルチド（リベルサス®️）の登場です。海外に続いて日本国内で承認申請され、ついに2020年4月に承認されました。

さて、日本人2型糖尿病患者に対する経口セマグルチドのHbA1c低下効果は、同効薬であるデュラグルチドよりも優れ、リラグルチドと同様であることが示されました。

一方、ハードエンドポイントである心血管イベントについては検証されていませんが、海外で実施されたPIONEER 6でプラセボ群と比較して、経口セマグルチド群で有意にリスク低下が認められています。

おそらくですが、日本人ではハードエンドポイントは検証されないため、海外の研究結果を外挿するしかありません。

あとは薬価と服用方法について知りたいところです。続報を待ちます。

✅まとめ✅ 経口セマグルチドのHbA1c低下効果は、同効薬であるデュラグルチドよりも優れ、リラグルチドと同様であり、安全性については同効薬と差がなかった