COVID-19患者におけるヒドロクロロキンとアジスロマイシンの併用療法はQT間隔を延長しますか?(単施設の後向き小規模コホート; Nature Medicine 2020)

COVID-19 新型コロナウイルス感染症

The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin

Ehud Chorin et al.

Nature Medicine(2020)

Published 24 April 2020

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0888-2

背景

SARS-CoV-2のパンデミックは、2020年4月10日現在、160万人以上の陽性例と9万5,000人以上の確定死亡者を出している。SARS-CoV-2感染症の予防・治療薬は承認されていないが、最近の報告では、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシン(HY/AZ)の併用が感染者の臨床転帰やウイルス負荷に好影響を与える可能性が示唆されている。これにより、世界中の臨床医がこのレジメンを大量に採用した。しかし、両薬剤は、他の集団において、QT 間隔延長、薬剤誘発性torsades de pointes(多型心室頻拍の一形態)、薬剤誘発性突然死のリスクを増加させることが独立して示されている。

方法

当センターでは、非解離性咳嗽、X線上の胸部浸潤、持続性発熱などの特徴を有する下気道疾患で入院した呼吸器症候群COVID-19の患者(血中酸素飽和度の有無にかかわらず)にHY/AZを投与している。このレジメンを投与された患者84人の連続したコホートにおいて、カルテを見直し、QT(QTc)間隔の補正を行った。

HY と AZ を 5 日間経口投与した。HYは初日に400mgを1日2回投与し、その後200mgを1日2回投与した。AZは1日500mgを1日2回投与した。HY/AZ投与後の心電図(ECG)の平均追跡期間は4.3±1.7日であった。

結果

・HY/AZ併用療法により、ベースライン平均値435±24ms(平均±s.d.)から最大平均値463±32ms(P<0.001(1サンプルt検定))までのQTcの延長が観察され、これは治療開始3.6±1.6日目に発生した(Fig. 1)。

・これらの患者のうち9人(11%)のサブセットでは、QTcが500ms以上にまで著しく延長しており、これは悪性不整脈や心臓突然死のリスクが高いことが知られているマーカーであった。この高リスク群では、QTcはベースラインの平均447±30msから527±17msに上昇した(P<0.01(1標本のt検定))。

・QTcが重度に延長した患者を含め、どの患者にもtorsades de pointesイベントは記録されなかった。患者4人では多臓器不全により死亡したが、不整脈の証拠はなく、重度のQTc延長もなかった。64 例が入院を維持し、16 例が退院した。臨床的特徴と疫学的特徴をSupplamentary Table 1に示す。

Fig. 1
Fig. 1: Changes in QTc on HY/AZ therapy.(本文より引用)
a, Change in QTc, presented as days after HY/AZ initiation. *P < 0.01, QTc compared with baseline QTc (one-sample t-test to compare each sample against a change in QTc (ΔQTc) of 0 ms (i.e., no change from baseline), with adjustment for multiple testing). Each data point represents a single patient with a single ECG at any given interval (n). STD, standard deviation. 
b, Frequency of patients with various ranges of QTc prolongation (horizontal axis). Five cardiologists trained and experienced in QT measurement performed all ECG measurements. QT and RR measurements were validated by a senior cardiac electrophysiologist expert in QT measurements. QTc was corrected with the Bazett formula (QTc = QT/RR1/2).


Supplamentary Table 1: Baseline clinical and epidemiological characteristics (n=84)(本文より引用)

・SARS-CoV-2感染症の治療におけるHY/AZの有効性は、これまでに小規模なヒト試験1件で実証されている。

・以前、若年の健康なボランティアにHY/AZを併用すると軽度のQTc延長が認められたが、我々の研究では、HY/AZを投与されたCOVID-19患者ではQTcが有意に延長することが明らかになった。この不一致は、QT延長が併存疾患の有無や疾患の重症度など患者の属性に影響される可能性を示唆している。

・特に、最近のガイダンスでは、HY/AZを含む新規治療の候補となるCOVID-19患者に対して、QTc評価を伴う心電図スクリーニングを行うことが示唆されている。我々のコホートでは、重度のQTc延長を有する患者9人のうち5人はベースライン時のQTcが正常であった。したがって、HY/AZによる治療を受けているCOVID-19患者、特に併存疾患を有する患者や他のQT延長薬による治療を受けている患者では、繰り返しQTcを追跡すべきであることを示唆している。

コメント

単施設での小規模な後向きコホート研究。COVID-19患者84例のカルテを検討したところ、ヒドロクロロキンとアジスロマイシンの併用により、治療開始3.6±1.6日目にQT間隔の延長が発生した。割と早い段階ですよね。有効な治療薬やワクチンが現状ない状況では、ヒドロクロロキン/アジスロマイシン併用療法を人道的に使用するかもしれない。その場合は、併用薬や並存疾患、心電図モニタリング等を継続して実施する必要がある。

✅まとめ✅ COVID-19患者におけるヒドロクロロキン+アジスロマイシン併用療法はQT延長リスクを増加するかもしれない

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