COPD患者に対するβ1選択的遮断薬ビソプロロールの影響は？
慢性閉塞性肺疾患（COPD）は世界的に罹患率と死亡率の主要な原因です。観察研究では、β遮断薬の使用はCOPD増悪リスクの低下と関連する可能性があると報告されています。しかし、最近の試験では、β1選択的遮断薬であるメトプロロールはCOPD増悪を抑制せず、入院を要するCOPD増悪を増加させることが報告されています。
そこで今回は、増悪リスクの高いCOPD患者において、同じくβ1選択的遮断薬であるビソプロロールがCOPD増悪を減少させるかどうかを検証することを目的に実施されたランダム化比較試験（BISC試験）の結果をご紹介します。
Bisoprolol in COPD Study（BICS）は二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験であり、英国76施設（プライマリケアクリニック45施設、二次クリニック31施設）で実施されました。スパイロメトリーで中等度以上の気流閉塞（強制呼気1秒量［FEV1］と強制生命維持能の比＜0.7；FEV1＜予測値80％）を認め、過去12ヵ月間に経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方で治療されたCOPD増悪が2回以上あったCOPD患者が、2018年10月17日から2022年5月31日まで登録されました。追跡調査は2023年4月18日に終了しました。
患者はビソプロロール群（n=261）とプラセボ群（n=258）にランダムに割り付けられました。ビソプロロールは1日1.25mgから経口投与が開始され、標準化されたプロトコールを用いて、4回のセッションで最大用量5mg/日まで忍容性に応じて漸増されました。
本試験の主要臨床転帰は、1年間の治療期間中に経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方による治療を受けた患者報告によるCOPD増悪の数でした。
安全性のアウトカムは重篤な有害事象と副作用でした。
試験結果から明らかになったことは？
本試験では1,574例が登録される予定でしたが、COVID-19パンデミックのため、2020年3月16日から2021年7月31日まで募集が中断されました。各群2例がランダム化後に除外されました。515例（平均年齢68［SD 7.9］歳、男性274例［53％］、平均FEV1 50.1％）のうち、514例（99.8％）で主要転帰データが得られ、371例（72.0％）が試験薬の服用を継続しました。
| ビソプロロール群 | プラセボ群 | 調整後の発生率比あるいは相対リスク （95％CI） | |
| 主要アウトカム | 526例 平均増悪率 2.03/年 | 513例 平均増悪率 2.01/年 | 発生率比 0.97 （0.84〜1.13） P=0.72 |
| 重篤な有害事象 | 255例中37例 （14.5％） | 251例中36例 （14.3％） | 相対リスク 1.01 （0.62〜1.66） P=0.96 |
患者報告によるCOPD増悪を経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方で治療した主要アウトカムは、ビソプロロール群で526例、平均増悪率は2.03/年であったのに対し、プラセボ群では513例、平均増悪率は2.01/年でした。調整後の発生率比は0.97（95％CI 0.84〜1.13；P=0.72）でした。
重篤な有害事象はビソプロロール群255例中37例（14.5％）に発生したのに対し、プラセボ群251例中36例（14.3％；相対リスク 1.01；95％CI 0.62〜1.66；P=0.96）に発生しました。
コメント
高血圧併存のCOPD患者に対してβ遮断薬を使用する場合、心臓により選択的なβ1選択的遮断薬を使用するよう推奨されています。しかし、これまでの研究では相反する結果が報告されています。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、増悪リスクの高いCOPD患者において、β1選択的遮断薬であるビソプロロールによる治療は、経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方による治療を必要とするCOPD増悪の自己報告数を減少させませんでした。
ちなみに同じくβ1選択的遮断薬であるメトプロロールが入院を要するCOPD増悪を増加させることが報告されていますが、これはコハク酸塩であり（日本では酒石酸塩）、より半減期が長い製剤です。
ビソプロロールの使用は、少なくともCOPDを増悪しなさそうではありますが、入院リスクを増加させる可能性は残存しています。心不全合併など、積極的使用が求められるケース以外での使用は慎重な判断が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、増悪リスクの高いCOPD患者において、ビソプロロールによる治療は、経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方による治療を必要とするCOPD増悪の自己報告数を減少させなかった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：慢性閉塞性肺疾患（COPD）は世界的に罹患率と死亡率の主要な原因である。観察研究では、β遮断薬の使用はCOPD増悪リスクの低下と関連する可能性があると報告されている。しかし、最近の試験では、メトプロロールはCOPD増悪を抑制せず、入院を要するCOPD増悪を増加させることが報告されている。
目的：増悪リスクの高いCOPD患者において、ビソプロロールがCOPD増悪を減少させるかどうかを検証すること。
試験デザイン、設定、参加者：Bisoprolol in COPD Study（BICS）は二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験であり、英国76施設（プライマリケアクリニック45施設、二次クリニック31施設）で実施された。スパイロメトリーで中等度以上の気流閉塞（強制呼気1秒量［FEV1］と強制生命維持能の比＜0.7；FEV1＜予測値80％）を認め、過去12ヵ月間に経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方で治療されたCOPD増悪が2回以上あったCOPD患者が、2018年10月17日から2022年5月31日まで登録された。追跡調査は2023年4月18日に終了した。
介入：患者はビソプロロール群（n=261）とプラセボ群（n=258）にランダムに割り付けられた。ビソプロロールは1日1.25mgから経口投与が開始され、標準化されたプロトコールを用いて、4回のセッションで最大用量5mg/日まで忍容性に応じて漸増された。
主要アウトカムと評価基準：主要臨床転帰は、1年間の治療期間中に経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方による治療を受けた患者報告によるCOPD増悪の数であった。安全性のアウトカムは重篤な有害事象と副作用であった。
結果：本試験では1,574例が登録される予定であったが、COVID-19パンデミックのため、2020年3月16日から2021年7月31日まで募集が中断された。各群2例がランダム化後に除外された。515例（平均年齢68［SD 7.9］歳、男性274例［53％］、平均FEV1 50.1％）のうち、514例（99.8％）で主要転帰データが得られ、371例（72.0％）が試験薬の服用を継続した。患者報告によるCOPD増悪を経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方で治療した主要アウトカムは、ビソプロロール群で526例、平均増悪率は2.03/年であったのに対し、プラセボ群では513例、平均増悪率は2.01/年であった。調整後の発生率比は0.97（95％CI 0.84〜1.13；P=0.72）であった。重篤な有害事象はビソプロロール群255例中37例（14.5％）に発生したのに対し、プラセボ群251例中36例（14.3％；相対リスク 1.01；95％CI 0.62〜1.66；P=0.96）に発生した。
結論と関連性：増悪リスクの高いCOPD患者において、ビソプロロールによる治療は、経口コルチコステロイド、抗生物質、またはその両方による治療を必要とするCOPD増悪の自己報告数を減少させなかった。
試験登録：isrctn.org Identifier, ISRCTN10497306
引用文献
Bisoprolol in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease at High Risk of Exacerbation: The BICS Randomized Clinical Trial
Graham Devereux et al. PMID: 38762800 DOI: 10.1001/jama.2024.8771
JAMA. 2024 May 19. doi: 10.1001/jama.2024.8771. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38762800/
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