COVID-19非入院患者におけるSARS-CoV-2中和抗体ソトロビマブによる早期治療効果はどのくらい?(DB-RCT; COMET-ICE試験; N Engl J Med. 2021)

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COVID-19非入院患者に対してソトロビマブ(ゼビュディ®️)の有効性は?

世界的な大流行の中、全世界で480万人以上がコロナウイルス症2019(COVID-19)により死亡しました(ジョンズホプキンス大学)。米国だけでも、2020年秋までに推定96万~240万人のCOVID-19関連の入院が発生し、大流行のピークである2021年1月には、集中治療室(ICU)の病院ベッドの79%がCOVID-19患者により占有されました(ジョンズホプキンス大学PMID: 33399860PMID: 33237993)。COVID-19の高齢者、および肥満、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓病などの特定の併存疾患を有する患者は、入院または死亡のリスクが最も高いことが確認されています(PMID: 32444366PMID: 32396163CORONADOPMID: 31986264PMID: 32214079)。

COVID-19の原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に対する有効性の高い治療薬が、これらのハイリスク集団に対して必要とされています(PMID: 33332778PMID: 33113295)。しかし、一部の抗体に対して耐性を持つSARS-CoV-2の亜種が出現・増殖していることが問題となっています(PMID: 33684923PMID: 33664494)。一つの解決策として、急速に進化する受容体結合モチーフの外側にある進化的に保存されたエピトープを標的として、SARS-CoV-2を中和するモノクローナル抗体が考えられます。この抗体は耐性に対するバリア機能が高いと予想され、耐性プロファイルが重複しないために、必要に応じて受容体結合モチーフを標的とした抗体と併用することで、耐性に対するバリア機能、つまり、より薬剤耐性が生じにくくすることができます。

ソトロビマブ(VIR-7831)は、SARS-CoV-2をはじめ、20年前のSARS発生の原因ウイルスであるSARS-CoV-1を含む複数のサルベコウイルスを中和するヒト型モノクローナル抗体です(PMID: 32422645)。実際、ソトロビマブの親型であるS309は、SARS-CoV-1の患者から分離されましたPMID: 32422645)。我々は、すべてのサルベコウイルスに対する中和モノクローナル抗体は、SARS-CoV-2の進化に伴って機能的に保持される高度保存エピトープを標的とするのではないかと考えました。この仮説と一致するように、ソトロビマブはin vitroで、α、β、γ、δ、λ変異体など、関心の高い変異体に対する活性を維持していることが分かりました(PMID: 33664494preprintpreprint)。一方、COVID-19のために開発中の他のモノクローナル抗体の多くは、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体と結合する受容体結合モチーフに結合しますが、これはウイルスの中でも最も変異しやすい免疫原性領域の1つであり、これらの抗体は変異体に対して活性を保持しない場合があります(PMID: 33724631preprintPMID: 33842902preprint)。

ソトロビマブは、2つのアミノ酸からなるFc修飾(LSと呼ばれる)を受けて半減期が長くなり、新生児Fc受容体との結合が強化されて呼吸器粘膜でのバイオアベイラビリティが向上する可能性があります(PMID: 25119033PMID: 20081867PMID: 29364886)。この修飾は、治療濃度の持続を可能にします(PMID: 32422645preprint)。ソトロビマブは試験管内で、免疫によるウイルス除去につながる強力なエフェクター機能を持っていると示されています。

今回は、軽度から中等度のCOVID-19を有する高リスクの外来患者におけるソトロビマブの有効性と安全性を評価するために計画されたCovid-19 Monoclonal Antibody Efficacy Trial-Intent to Care Early(COMET-ICE)の事前に特定した中間解析の結果についてご紹介します。本試験は現在進行中の多施設共同二重盲検第3相試験であり、症候性COVID-19(発症後5日以内)で疾患進行の危険因子を少なくとも1つ有する非入院患者を1対1の割合で、ソトロビマブ(用量500mg)の単回点滴投与またはプラセボ投与をランダムに割り当てられました。主要評価項目は、ランダム化後29日以内の何らかの原因による入院(24時間以上)または死亡でした。

試験結果から明らかになったことは?

ソトロビマブ群
(291例)
プラセボ群
(292例)
相対リスク減少
29日以内の全入院(24時間以上)
または死亡
3例(1%)21例(7%)
※死亡1例を含む5例が入院
85%
(97.24%CI 44~96
P=0.002

583例の患者(ソトロビマブ群 291例、プラセボ群 292例)を対象とした中間解析では、ソトロビマブ群では3例(1%)が、プラセボ群では21例(7%)が入院または死亡に至る疾患進行を認めました(相対リスク減少 85%、97.24%信頼区間[CI]、44~96;P=0.002)。プラセボ群では、29日目までに死亡した1例を含む5例の患者が集中治療室に入院しました。

安全性は、868例の患者(ソトロビマブ群 430例、プラセボ群 438例)で評価されました。有害事象はソトロビマブ群 17%、プラセボ群 19%から報告され、重篤な有害事象はソトロビマブ群でプラセボ群より少ないことが明らかとなりました(ソトロビマブ群 2% vs. プラセボ群 6%)。

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COVID-19に対する治療薬の開発が進んでいます。ウイルスの耐性獲得を防ぐために、モノクローナル抗体のカクテル療法(通常、2種類のモノクローナル抗体を併用)が用いられています。一方、ソトロビマブは、変異の起こりづらいエピトープを標的としていることから、単剤治療を行えます。

さて、本試験結果によれば、ランダム化後29日以内の何らかの原因による入院(24時間以上)または死亡において、プラセボと比較しソトロビマブが相対リスクを85%減少させることが明らかとなりました。本試験の対象となったのは軽度から中等度のCOVID-19患者であることから、これまで報告された試験結果と比較して、全体のイベント発生数が少ないです。とはいえ、絶対差で6%のリスク減少が示されており、NNTとしては17(追跡期間29日)と、かなり有望な結果です。最終解析の結果が待たれるところです。

続報に期待。

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✅まとめ✅ 軽度から中等度のCOVID-19ハイリスク患者において、ソトロビマブは疾患進行リスクを減少させた。安全性に関するシグナルは確認されなかった。

根拠となった試験の抄録

背景:コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は、高齢者や基礎疾患を持つ患者において、入院や死亡に不釣り合いになることがあります。ソトロビマブは汎サルベコウイルスモノクローナル抗体であり、COVID-19の発症初期に高リスクの患者の進行を予防するために設計された。

方法:現在進行中のこの多施設共同二重盲検第3相試験では、症候性COVID-19(発症後5日以内)で疾患進行の危険因子を少なくとも1つ有する非入院患者を1対1の割合で、ソトロビマブ(用量500mg)の単回点滴投与またはプラセボ投与をランダムに割り当てました。
主要評価項目は、ランダム化後29日以内の何らかの原因による入院(24時間以上)または死亡とした。

結果:583例の患者(ソトロビマブ群 291例、プラセボ群 292例)を対象としたこの事前に特定した中間解析では、ソトロビマブ群では3例(1%)が、プラセボ群では21例(7%)が入院または死亡に至る疾患進行を認めた(相対リスク減少 85%、97.24%信頼区間[CI]、44~96;P=0.002)。プラセボ群では、29日目までに死亡した1例を含む5例の患者が集中治療室に入院した。
安全性は、868例の患者(ソトロビマブ群 430例、プラセボ群 438例)で評価された。有害事象はソトロビマブ群 17%、プラセボ群 19%から報告され、重篤な有害事象はソトロビマブ群でプラセボ群より少なかった(ソトロビマブ群 2%、プラセボ群 6%)。

結論:軽度から中等度のCOVID-19ハイリスク患者において、ソトロビマブは疾患進行リスクを減少させた。安全性に関するシグナルは確認されなかった。

資金提供:Vir Biotechnology社、GlaxoSmithKline社の助成
COMET-ICE ClinicalTrials.gov 番号:NCT04545060

引用文献

Early Treatment for Covid-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab
Anil Gupta et al. PMID: 34706189 DOI: 10.1056/NEJMoa2107934
N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1941-1950. doi: 10.1056/NEJMoa2107934. Epub 2021 Oct 27.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34706189/

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