α-グルコシダーゼ阻害剤が糖尿病発症および心血管アウトカムに与える影響は?(RCTのメタ解析; Cardiovasc Diabetol. 2019)

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α-グルコシダーゼ阻害剤による糖尿病発症や心血管アウトカムへの影響は?

アカルボース、ミグリトール、ボグリボースなどのα-グルコシダーゼ阻害剤(AGI)は、糖尿病の管理に用いられる経口薬で、主に食後のグルコース濃度を低下させます。 耐糖能異常(IGT)の集団に使用することで、糖尿病への進行を遅らせることができるとされていますが、心血管(CV)への影響はまだ不明です(PMID: 28148253)。以前のシステマティックレビューでは、CVを含む様々なアウトカムに対するアカルボースの効果が評価されていましたが、ランダム化比較試験のメタ解析は含まれていませんでした(PMID: 24742256)。

STOP-NIDDMは、カナダ、ドイツ、オーストリア、ノルウェー、デンマーク、スウェーデン、フィンランド、イスラエル、スペインの施設で実施されたプラセボ対照ランダム化試験で、IGT患者を1日3回、アカルボース100mgまたはプラセボにランダムに割り付けました(PMID: 12086760)。この試験では、平均3.3年の追跡期間において、アカルボースにより、プラセボと比較して2型糖尿病の発症率が25%減少することが示されました(ハザード比(HR)0.75、95%信頼区間(CI)0.63〜0.90、p=0.001)。 事前に設定した二次解析でも、同期間における心血管アウトカムの49%減少が認められ(HR 0.51、0.28〜0.95、p=0.03)、アカルボースが心血管保護をもたらす可能性が示唆されましたが、この知見は合計47件の心血管イベントのみに基づくものでした。同様に、1987年から1999年の間に実施された研究7件のメタ解析では、プラセボと比較してアカルボースを投与された集団の心筋梗塞(MI)の減少が報告されたましたが、28件のイベントのみに基づいていました(PMID: 14683737)。最近終了したAcarbose Cardiovascular Evaluation(ACE)試験(PMID: 28917545)は、中国で実施されたランダム化二重盲検プラセボ対照第4相試験で、冠動脈疾患とIGTを有する患者を対象としました。参加者は、完全に最適化されたCV二次予防療法に加えて、アカルボース(50mg、1日3回)またはプラセボを投与する群にランダムに割り付けられました。ACE試験では、アカルボースが2型糖尿病への進展を18%遅らせることが示されましたが(オッズ比 0.82、95%CI 0.71〜0.94、p=0.005)、主要な心血管イベントの有害事象の発生に関しては中立でした(HR 0.98、0.86〜1.11、p=0.73)。

2型糖尿病の心血管アウトカムに対するAGIの効果は充分に検証されていません。そこで今回は、2019年に実施されたランダム化比較試験のメタ解析の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

検索で得られた試験10件のうち、3件が2型糖尿病の発症に関する組み入れ基準を満たし、4件がCVアウトカムに関する組み入れ基準を満たしていました。

AGI vs. プラセボ
2型糖尿病発症HR 0.77
(95%CI 0.67〜0.88
p<0.0001
I2=0.03%(p=0.43)
CVアウトカムHR 0.98
(95%CI 0.89〜1.10
p=0.85
I2=0%(p=0.79)

2型糖尿病発症に関してAGIとプラセボを比較した全体のHR(95%CI)は、0.77(0.67〜0.88)、p<0.0001、CVアウトカムに関しては0.98(0.89〜1.10)、p=0.85でした。研究間の異質性はほとんどなく、2つのアウトカムのI2値はそれぞれ0.03%(p=0.43)と0%(p=0.79)でした。

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糖尿病治療薬は様々なクラスが上市され販売されていますが、心血管イベントに対する安全性については差異があります。近年では、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬による心血管イベント発生の抑制が示されています。一方、α-グルコシダーゼ阻害薬については2型糖尿病の発症抑制が示されていましたが、心血管イベントに対する影響については充分に検証されていません。

さて、本試験結果によれば、耐糖能異常集団(IGT)に対するα-グルコシダーゼ阻害薬の使用は、2型糖尿病の発症リスクが23%有意に減少しましたが、IGTまたは2型糖尿病の集団では、CVアウトカムへの影響は認められませんでした。ただし、解析に組み入れられた試験は3〜4件であることから結果が変わる可能性があります。とはいえ、α-グルコシダーゼ阻害薬によるランダム化比較試験が実施される可能性が小さいと考えられます。現状では、α-グルコシダーゼ阻害薬による心血管イベントのリスクへの影響はなさそうです。

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✅まとめ✅ 耐糖能異常集団(IGT)に対するα-グルコシダーゼ阻害薬の使用は、2型糖尿病の発症リスクが23%有意に減少したが、IGTまたは2型糖尿病の集団では、CVアウトカムへの影響は中立であった。

根拠となった試験の抄録

背景:α-グルコシダーゼ阻害薬は2型糖尿病の発症を抑制することが示されているが、心血管疾患への影響については議論がある。我々は、耐糖能異常(IGT)患者の2型糖尿病発症に対するAGIの全体的な影響と、IGTまたは2型糖尿病患者のCVアウトカムを明らかにすることを目的とした。

方法:PubMedおよびSCOPUSを用いて、IGTまたは2型糖尿病患者でCV疾患が確立しているか否かにかかわらず、AGIとプラセボを比較した2型糖尿病の発症および/またはCV疾患の転帰を報告するランダム化対照試験を特定した。対象となる試験は、500例以上の参加者および100項目以上の評価項目を有するものとした。入手可能な試験データのメタ解析は、ランダム効果モデルを用いて行い、2型糖尿病およびCVアウトカムの発症に関するハザード比(HR)および95%信頼区間(CI)を算出した。

結果:見つかった10件の試験のうち、3件が2型糖尿病の発症に関する組み入れ基準を満たし、4件がCVアウトカムに関する組み入れ基準を満たしていた。
2型糖尿病発症に関してAGIとプラセボを比較した全体のHR(95%CI)は、0.77(0.67〜0.88)、p<0.0001、CVアウトカムに関しては0.98(0.89〜1.10)、p=0.85であった。研究間の異質性はほとんどなく、2つのアウトカムのI2値はそれぞれ0.03%(p=0.43)と0%(p=0.79)であった。

結論:IGTの集団をAGIに割り付けた場合、2型糖尿病の発症リスクが23%有意に減少したが、IGTまたは2型糖尿病の集団では、CVアウトカムへの影響は中立であった。

キーワード:αグルコシダーゼ阻害薬、心血管疾患、耐糖能異常、メタアナリシス、2型糖尿病

引用文献

Meta-analysis of the impact of alpha-glucosidase inhibitors on incident diabetes and cardiovascular outcomes
Ruth L Coleman et al. PMID: 31623625 PMCID: PMC6798440 DOI: 10.1186/s12933-019-0933-y
Cardiovasc Diabetol. 2019 Oct 17;18(1):135. doi: 10.1186/s12933-019-0933-y.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31623625/

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