消化器癌患者の無再発生存率に対するビタミンD 2,000 IU/日の補給効果はどのくらいですか?(DB-RCT; AMATERASU試験; JAMA. 2019)

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ビタミンDと消化器癌の関連性は?

活性化ビタミンDの前駆体である25-ヒドロキシビタミンD(25[OH]D)の血清レベルは、太陽光の照射、ビタミンDを多く含む食事、ビタミンDの補給などに応じて上昇します。癌細胞は、細胞内で25(OH)Dを取り込み、活性化し、ビタミンD受容体と結合して遺伝子発現を制御し、その結果、癌の成長を抑制すると考えられています(PMID: 18854395PMID: 26396142)。

1989年の研究結果では、血清中の25(OH)D濃度が20ng/mL以上の人は、20ng/mL未満の人に比べて、大腸がんのリスクが70%低いと推定されました(PMID: 2572900)。あるコホート研究では、25(OH)D濃度が高いほど、総がん罹患率および総がん死亡率、特に消化器系がん死亡率が低いことが示されました(PMID: 16595781)。大腸がんでも同様の結果が得られています(PMID: 16595781PMID: 19690551PMID: 20594355)。しかし、ビタミンDとカルシウムを用いた2つのランダム化臨床試験(RCT)では、閉経後女性の大腸がんの発生率に対して、カルシウムとビタミンD(400 IU/日)を7年間補給しても効果がないと結論づけた研究(PMID: 16481636)と、カルシウムとビタミンD(1,100 IU/日)を摂取した閉経後女性のがん発生率がプラセボを摂取した場合よりも低いことを示した研究(PMID: 17556697)があり、相反する結論が出ています。ただし、これらのRCTは、がんを発症していない被験者を対象とした一次予防に焦点を当てており、我々の知る限り、再発や死亡を対象とした二次予防のRCTは行われていません。ビタミンD受容体の一塩基多型(SNP)は、がん患者の予後と関連しています(PMID: 18936471PMID: 19904266PMID: 22242137)。また、ビタミンD結合蛋白質のSNPは、25(OH)Dレベルと関連しています(PMID: 19996341PMID: 19116321)。

そこで、食道から直腸までの消化管癌患者の外科的切除後の生存率を、ビタミンD3の補給によって改善できるかどうかを評価するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を実施しました。また、血清25(OH)Dのカットオフ値20および40ng/mL、ならびに関連SNPsの存在に基づいて、サブグループ解析を行っています。

試験結果から明らかになったことは?

ランダム化された患者417例(平均年齢66歳、男性66%、食道癌10%、胃癌42%、大腸癌48%)全員が解析に含まれました。追跡期間は99.8%で、中央値で3.5年(四分位範囲:2.3~5.3年)、最大追跡期間は7.6年でした。

消化器癌の再発または死亡は、ビタミンD投与群では50例(20%)、プラセボ投与群では43例(26%)に認められました。死亡は、ビタミンD群で37例(15%)、プラセボ群で25例(15%)でした。5年無再発生存率は、ビタミンD群で77%、プラセボ群で69%でした。
☆再発または死亡のハザード比[HR]0.76;95%CI 0.50〜1.14;P=0.18

5年全生存率は、ビタミンD群 vs. プラセボ群で82% vs. 81%でした。
☆死亡のHR 0.95、95%CI 0.57〜1.57;P=0.83

ベースラインの血清25(OH)Dレベルが20~40ng/mLであった患者のサブグループでは、5年無再発生存率はビタミンD群で85%、プラセボ群で71%でした。
☆再発または死亡のHR 0.46、95%CI 0.24〜0.86;P=0.02;交互作用のP=0.04

骨折は、ビタミンD群で3例(1.3%)、プラセボ群で5例(3.4%)に発生しました。尿路結石はビタミンD群で2例(0.9%)、プラセボ群で0例でした。

コメント

癌細胞は細胞内で25-ヒドロキシビタミンD(25 OH)Dを取り込み、活性化すると、ビタミンD受容体と結合して遺伝子発現を制御することで癌の成長を抑制すると考えられています。そのため、ビタミンDを体外から投与することで、がんの進行抑制やがんによる死亡リスクを低下できる可能性があります。

さて、ビタミンDの経口補給カプセル(2,000 IU/日)の効果をプラセボと比較検討した試験の結果、消化器癌の再発または死亡において、差は認められませんでした。またサブグループ解析の結果、ベースラインの血清25(OH)Dレベルが20~40ng/mLであった場合、20ng/mL未満の集団と比較して、再発または死亡のHR 0.46(95%CI 0.24〜0.86、P=0.02;交互作用のP=0.04)でした。

試験期間が短かった可能性もありますが、ビタミンD(2,000 IU/日)の補給よりも、もともとの血清25(OH)Dレベルの方が結果に大きく影響しているのかもしれません。

海外では日本と異なり、活性型ビタミンDは投与されません。したがって、活性型ビタミンDを投与することで消化器癌の再発または死亡リスクを低下できる可能性が考えられます。今後の検証結果が待たれます。

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✅まとめ✅ 消化器癌患者において、ビタミンDの補給は、プラセボと比較して、5年後の無再発生存率の有意な改善をもたらさなかった。

根拠となった試験の抄録

試験の重要性:癌患者の二次予防を目的としたビタミンD補給のランダム化臨床試験が必要であるが、観察研究の結果は良好である。

目的:術後のビタミンD3補給が、消化器癌患者全体および25-ヒドロキシビタミンD(25[OH]D)レベルで層別化されたサブグループの生存率を改善するかどうかを明らかにすること。

試験デザイン、設定および参加者:AMATERASU試験は、日本の単一の大学病院で実施されたランダム化二重盲検プラセボ対照試験である。2010年1月に登録を開始し、2018年2月に追跡調査を終了した。食道から直腸までの消化器がんで、ステージがI~IIIの30~90歳の患者を募集した。適格患者439例のうち、15例が手術を辞退し、7例が手術後に除外された。

介入方法:患者は、術後最初の外来受診から試験終了まで、ビタミンDの経口補給カプセル(2,000 IU/日;n=251)またはプラセボ(n=166)を投与するようにランダムに割り付けられた。

主要アウトカムと評価:主要アウトカムは、再発または死亡までの無再発生存期間とした。副次アウトカムは、あらゆる原因で死亡するまでの全生存期間であった。解析対象となったサブグループは、ベースラインの血清25(OH)Dレベルが0~20ng/mL未満、20~40ng/mL、40ng/mL以上であった。ベースラインレベルが最も高いグループのサンプルサイズが小さかったため、相互作用はベースラインレベルが低いグループと中間のグループの間でのみ検証した。

結果:ランダム化された患者417例(平均年齢66歳、男性66%、食道癌10%、胃癌42%、大腸癌48%)全員が解析に含まれた。追跡期間は99.8%で、中央値で3.5年(四分位範囲:2.3~5.3年)、最大追跡期間は7.6年であった。
再発または死亡は、ビタミンD投与群では50例(20%)、プラセボ投与群では43例(26%)に認められた。死亡は、ビタミンD群で37例(15%)、プラセボ群で25例(15%)であった。5年無再発生存率は、ビタミンD群で77%、プラセボ群で69%であった(再発または死亡のハザード比[HR]0.76;95%CI 0.50〜1.14;P=0.18)。5年全生存率は、ビタミンD群 vs. プラセボ群で82% vs. 81%であった(死亡のHR 0.95、95%CI 0.57〜1.57;P=0.83)。
ベースラインの血清25(OH)Dレベルが20~40ng/mLであった患者のサブグループでは、5年無再発生存率はビタミンD群で85%、プラセボ群で71%であった(再発または死亡のHR 0.46、95%CI 0.24〜0.86;P=0.02;交互作用のP=0.04)。
骨折は、ビタミンD群で3例(1.3%)、プラセボ群で5例(3.4%)に発生した。尿路結石はビタミンD群で2例(0.9%)、プラセボ群で0例であった。

結論と関連性:消化器癌患者において、ビタミンDの補給は、プラセボと比較して、5年後の無再発生存率の有意な改善をもたらさなかった。

引用文献

Effect of Vitamin D Supplementation on Relapse-Free Survival Among Patients With Digestive Tract Cancers: The AMATERASU Randomized Clinical Trial
Mitsuyoshi Urashima et al. PMID: 30964526 PMCID: PMC6459116 DOI: 10.1001/jama.2019.2210
JAMA. 2019 Apr 9;321(14):1361-1369. doi: 10.1001/jama.2019.2210.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30964526/

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