SGLT2阻害薬の併用の有無に関わらずメトホルミンでコントロール不良な2型糖尿病患者に対する追加療法 チルゼパチド vs. インスリン・デグルデク(Open-RCT; SURPASS-3試験; Lancet 2021)

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GIP/GLP-1受容体デュアル刺激薬 チルゼパチドの有効性・安全性は?

Tirzepatide(チルゼパチド)は、2型糖尿病治療薬として開発中の新規のグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド(GIP)およびグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体のデュアルアゴニストです。

開発中の糖尿病治療薬は、既存治療との併用試験や比較試験の実施が求められます。

そこで今回は、SGLT2阻害剤の併用の有無に関わらず、メトホルミンでのコントロールが不充分な2型糖尿病患者を対象に、チルゼパチドとタイトレーションを行ったインスリン・デグルデの有効性と安全性を評価したSURPASS-3試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

2019年4月1日から11月15日の間に、1,947例の参加者の適格性を評価し、そのうち1,444例をランダムに治療に割り付けた。修正intention-to-treat集団は、チルゼパチド5mg群(n=358)、チルゼパチド10mg群(n=360)、チルゼパチド15mg群(n=359)、インスリン・デグルデク群(n=360)の1,437例でした。

ベースラインの平均HbA1cは8.17%(SD 0.91)でしたが、52週目のHbA1cの低下率は、チルゼパチド5mgで1.93%(SE 0.05)、チルゼパチド10mgで2.20%(0.05)、チルゼパチド15mgで2.37%(0.05)、インスリン・デグルデクで1.34%(0.05)であり、非劣性マージンの0.3%を満たしていました。

52週目の体重は、ベースラインの94.3kg(SD 20.1)から、チルゼパチドの3用量すべてが体重を減少(-7.5kg ~ -12.9kg)させたのに対し、インスリンデグルデは2.3kg増加させた。インスリン・デグルデクに対するETDは、チルゼパチドで-9.8kgから-15.2kgでした(すべてのチルゼパチド用量でp<0.0001)。

チルゼパチド投与群で最も多く見られた有害事象は、軽度から中等度の消化器系の事象で、時間の経過とともに減少しました。吐気(12.24%)、下痢(15.17%)、食欲不振(6.12%)、嘔吐(6.10%)の発生率は、インスリン・デグルデク投与群よりもチルゼパチド投与群の方が高いことが示されました(それぞれ2%、4%、1%、1%)。

低血糖(54mg/dL未満または重症)は、チルゼパチド5、10、15mg投与群ではそれぞれ5例(1%)、4例(1%)、8例(2%)に報告され、インスリン・デグルデク投与群では26例(7%)に報告されました。

有害事象による治療中止は、インスリン・デグルデク群よりもチルゼパチド群の方が多いことが示されました。試験期間中に参加者5例の死亡が確認されましたが、治験責任医師はいずれの死亡も試験治療との関連はないと判断しました。

コメント

GIP/GLP-1受容体のデュアルアゴニストであるチルゼパチドの開発が進んでいます。今回のSURPASS-3試験では、SGLT2阻害剤の併用の有無に関わらず、メトホルミンでのコントロールが不充分な2型糖尿病患者を対象に、チルゼパチドあるいはインスリン・デグルデクの追加療法を比較検討しています。

さて、試験結果によれば、52週目のHbA1cの低下率は、タイトレーションを行なったインスリン・デグルデクに対するチルゼパチド5〜15mgの非劣性が認められました。ただし、抄録からはインスリン・デグルデクの要領は不明です。

一方、有害事象については、既存のGLP-1アゴニストと類似していました(吐気 12.24%、下痢 15.17%、食欲不振 6.12%、嘔吐 6.10%)。発生率が、やや高い印象ではありますが、こちらについては実臨床で低用量からタイトレーションを行うことを考慮すると、今回の試験結果よりも発生率が下がると考えられます。

今後は心血管イベントの発生率についてプラセボ対象で検証することが想定されますので、引き続き注目していきたいと思います。続報に期待。

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✅まとめ✅ 2型糖尿病患者において、チルゼパチド(5、10、15mg)は、滴定されたインスリン・デグルデクよりも優れており、52週目のHbA1cと体重の減少が大きく、低血糖のリスクも低かった。チルゼパチドは、GLP-1受容体作動薬と同様の安全性プロファイルを示した。

根拠となった試験の抄録

背景:Tirzepatide(チルゼパチド)は、2型糖尿病治療薬として開発中の新規のグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチドとGLP-1受容体のデュアルアゴニストである。我々は、SGLT2阻害剤の併用の有無に関わらず、メトホルミンでのコントロールが不充分な2型糖尿病患者を対象に、チルゼパチドとタイトレーションを行ったインスリン・デグルデの有効性と安全性を評価することを目的とした。

方法:本試験は、非盲検、並行群間比較、多施設(122施設)、多国籍(13ヵ国)、第3相試験であり、対象となる参加者(18歳以上)は、ベースラインの糖化ヘモグロビン(HbA1c)が7.0~10.5%、ボディマス指数(BMI)が25kg/m2以上、体重が安定しており、スクリーニングの少なくとも3ヵ月前からメトホルミン単独またはSGLT2阻害剤との併用で治療を受けている、インスリン未投与の患者であった。
参加者は、インタラクティブなウェブ応答システムを用いて、チルゼパチド(5、10、15 mg)を週1回皮下注射する群と、タイトレーション済みのインスリン・デグルデクを1日1回皮下注射する群にランダムに割り付けられ(1:1:1:1)、国、HbA1c、経口降圧薬の併用状況によって層別化された。
チルゼパチドは最初に2~5mgを投与し、割り当てられた用量に達するまで4週間ごとに2~5mgずつ増量された。インスリン・デグルデクは、最初は1日10Uを投与し、週1回、treat-to-targetアルゴリズムに従って、空腹時自己測定血糖値が5.0mmol/L(90mg/dL)未満になるように漸増し、52週間投与した。
主要評価項目は、52週目のHbA1cのベースラインからの変化量の平均値において、チルゼパチド10mgもしくは15mg、またはその両方が、インスリン・デグルデクに対して非劣性を示した。主要な副次評価項目は、52週目のHbA1cのベースラインからの変化量の平均値におけるチルゼパチド5mgのインスリン・デグルデクに対する非劣性、HbA1cおよび体重のベースラインからの変化量の平均値におけるチルゼパチドの全用量のインスリン・デグルデクに対する優越性、52週目にHbA1cが7.0%(53mmoL/moL未満)以下になった被験者の割合であった。治療法間のHbA1c差の非劣性を確立するために、0.3%の境界を使用した。有効性および安全性の分析は、修正intention-to-treat集団(試験薬を少なくとも1回投与した全参加者)で評価した。本試験はClinicalTrials.gov(番号:NCT03882970)に登録されており、完了している。

知見:2019年4月1日から11月15日の間に、1,947例の参加者の適格性を評価し、そのうち1,444例をランダムに治療に割り付けた。修正されたintention-to-treat集団は、チルゼパチド5mg群(n=358)、チルゼパチド10mg群(n=360)、チルゼパチド15mg群(n=359)、インスリン・デグルデク群(n=360)の1,437例であった。
ベースラインの平均HbA1cは8.17%(SD 0.91)であったが、52週目のHbA1cの低下率は、チルゼパチド5mgで1.93%(SE 0.05)、チルゼパチド10mgで2.20%(0.05)、チルゼパチド15mgで2.37%(0.05)、インスリン・デグルデクで1.34%(0.05)であった。非劣性マージンの0.3%を満たしていた。
インスリン・デグルデクに対する推定治療差(ETD)は、チルゼパチドで-0.59%から-1.04%の範囲であった(すべてのチルゼパチド用量でp<0.0001)。52週目にHbA1cが7.0%未満(53mmol/mol未満)を達成した被験者の割合は、インスリン・デグルデク(61%)に対して、チルゼパタイドの3群すべて(82%~93%)で高かった(p<0.0001)。52週目の体重は、ベースラインの94.3kg(SD 20.1)から、チルゼパチドの3用量すべてが体重を減少(-7.5kg ~ -12.9kg)させたのに対し、インスリンデグルデは2.3kg増加させた。インスリン・デグルデクに対するETDは、チルゼパチドで-9.8kgから-15.2kgであった(すべてのチルゼパチド用量でp<0.0001)。
チルゼパチド投与群で最も多く見られた有害事象は、軽度から中等度の消化器系の事象で、時間の経過とともに減少した。吐気(12.24%)、下痢(15.17%)、食欲不振(6.12%)、嘔吐(6.10%)の発生率は、インスリン・デグルデク投与群よりもチルゼパチド投与群の方が高かった(それぞれ2%、4%、1%、1%)。低血糖(54mg/dL未満または重症)は、チルゼパチド5、10、15mg投与群ではそれぞれ5例(1%)、4例(1%)、8例(2%)に報告され、インスリン・デグルデク投与群では26例(7%)に報告された。有害事象による治療中止は、インスリン・デグルデク群よりもチルゼパチド群の方が多かった。試験期間中に5例の参加者が死亡したが、治験責任医師はいずれの死亡も試験治療との関連はないと判断した。

解釈:2型糖尿病患者において、チルゼパチド(5、10、15mg)は、滴定されたインスリン・デグルデクよりも優れており、52週目のHbA1cと体重の減少が大きく、低血糖のリスクも低かった。チルゼパチドは、GLP-1受容体作動薬と同様の安全性プロファイルを示した。

資金提供:イーライリリー・アンド・カンパニー

引用文献

Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial
Bernhard Ludvik et al. PMID: 34370970 DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01443-4
Lancet. 2021 Aug 6;S0140-6736(21)01443-4. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01443-4. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34370970/

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