冠動脈疾患・耐糖能異常を有する患者の心血管・糖尿病発症に対するアカルボースの効果はどのくらい?(DB-RCT; ACE試験; Lancet Diabetes Endocrinol. 2017)

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α-グルコシダーゼ阻害薬であるアカルボースは心血管イベント発生を抑制できるのか?

冠動脈疾患と耐糖能異常を有する人は、将来の心血管イベント(PMID: 26571120PMID: 25311248PMID: 10372242)や2型糖尿病を発症するリスクが高くなることが報告されています(PMID: 9075814)。

2006年、冠動脈疾患で入院した中国の成人における耐糖能異常の有病率は37.3%でした(PMID: 16984927)。STOP-NIDDM(Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus)では、α-グルコシダーゼ阻害剤であるアカルボースが、耐糖能異常者の2型糖尿病の発症を25%減少させることが報告され(PMID: 12086760)、中国をはじめとする各国で2型糖尿病の治療薬として承認されました。その後のSTOP-NIDDMの二次解析では、心血管複合転帰のリスク低下が示唆されました(PMID: 12876091)が、登録された心血管リスクの低い集団では、そのようなイベントを経験したのは47例にとどまりました。また、アカルボースは、耐糖能異常者の頸動脈内膜中皮厚の進行を抑制することが示されています(PMID: 15073402)。

試験7件のメタアナリシスでは、アカルボースが2型糖尿病患者の心血管イベントを1/3に減少させることが示されましたが、この仮説を特に検証するためにデザインされた試験はありませんでした(PMID: 14683737)。これらのデータやその他のデータは、アカルボースの心血管疾患予防の可能性を支持しています(PMID: 24742256)。

そこで今回は、既往の冠動脈心疾患と耐糖能異常を有する中国人患者において、アカルボースが15の心血管イベントを減少させることができるかどうか、また2型糖尿病の発症率を減少させることができるかどうかが検討したAcarbose Cardiovascular Evaluation(ACE)試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

ランダム化された患者6,526例のうち、6,522例が中央値5.0年の追跡調査を受けました。

主要複合アウトカム(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症による入院、心不全による入院)は、アカルボース群470例(14.4%、3.33/100人・年)、プラセボ群479名例(14.7%、3.41/100人・年)に認められました。アカルボースはプラセボよりも優れておらず(ハザード比 0.98、95%CI 0.86~1.11、P=0.73)、有意なサブグループの交互作用は認められませんでした。

アカルボース群プラセボ群
主要複合アウトカム
(心血管死、非致死性心筋梗塞、
非致死性脳卒中、
不安定狭心症による入院、心不全による入院)
470例
(14.4%、3.33/100人・年)
479名例
(14.7%、3.41/100人・年)
ハザード比(95%CI)0.98(0.86~1.11)
P=0.73

副次的複合評価項目(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中)、あらゆる原因による死亡、心血管死、致死性または非致死性心筋梗塞、致死性または非致死性脳卒中、不安定狭心症による入院、心不全による入院については、治療群間で有意な差は認められませんでした。

一方、糖尿病の発症率については、プラセボ群(513例、15.8%、3.84/100人・年)に比べ、アカルボース群(436例、13.3%、3.17/100人・年)で低いことが明らかとなりました(発症率 0.82、95%CI 0.71~0.94、P=0.005)。

アカルボース群プラセボ群
糖尿病の発症率436例
(13.3%、3.17/100人・年)
513例
(15.8%、3.84/100人・年)
発症率(95%CI)0.82(0.71~0.94)
P=0.005

胃腸障害はアカルボースの方が高いことが示されましたが、有害事象の発生率について有意な群間差は認められませんでした。

コメント

心筋梗塞や脳卒中などの心血管イベントの発生は、糖尿病患者や脳卒中患者で好発することが報告されています。これらの重大なイベントが将来発生しないよう、抗糖尿病薬による血糖コントロールを行います。しかし実際には、早期の厳格な血糖コントロールによって抑制できるのは神経障害や糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症などの微小血管合併症であり、心筋梗塞や脳卒中、心血管死などの大血管合併症については、発症を充分に抑制できないことが報告されています。これまでの報告から、α-グルコシダーゼ阻害薬であるアカルボースが心血管イベント発生を抑制できる可能性が示されたことからACE試験が実施されました。

さて、本試験結果によれば、主要複合アウトカム(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症による入院、心不全による入院)について、アカルボースはプラセボよりも優れていませんでした。

食後血糖の改善により血管合併症の発症を抑制できるか否かについては結論が得られていません。したがって、本試験から得られた結果は当然なのかもしれません。少なくとも、プラセボと比較して、心血管イベントのリスク増加は認められませんでした。この点は同種同効薬よりも評価できるのかもしれません。

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✅まとめ✅ 冠動脈疾患と耐糖能異常を有する中国人患者において、アカルボースは重篤な心血管有害事象リスクを減少させなかったが、糖尿病の発症を減少させた。

根拠となった試験の抄録

背景:冠動脈心疾患と耐糖能異常を有する患者において、アカルボースが心血管アウトカムに及ぼす影響は不明である。

方法:冠動脈心疾患と耐糖能異常を有する中国人患者を、標準的な心血管二次予防療法に加えて、アカルボース50mgを1日3回投与する群とプラセボを投与する群に二重盲検法でランダムに割り付けた。
アカルボースは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症による入院、心不全による入院の複合転帰において、プラセボよりも優れているという仮説を立てた。
本試験は、ClinicalTrials.gov NCT00829660およびISRCTN 91899513に登録されている。

調査結果:ランダム化された患者6,526例のうち、6,522例が中央値5.0年の追跡調査を受けた。 主要複合転帰は、アカルボース群470例(14.4%、3.33/100人・年)、プラセボ群479名例(14.7%、3.41/100人・年)に認められた。
主要評価項目について、アカルボースはプラセボよりも優れておらず(ハザード比 0.98、95%CI 0.86~1.11、P=0.73)、有意なサブグループの相互作用は認められなかった。
副次的複合評価項目(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中)、あらゆる原因による死亡、心血管死、致死性または非致死性心筋梗塞、致死性または非致死性脳卒中、不安定狭心症による入院、心不全による入院については、治療群間で有意な差は認められなかった。
糖尿病の発症率は、プラセボ群(513例、15.8%、3.84/100人・年)に比べ、アカルボース群(436例、13.3%、3.17/100人・年)で低かった(発症率 0.82、95%CI 0.71~0.94、P=0.005)。
胃腸障害はアカルボースの方が数値的に高かったが、有害事象の発生率には群間で有意な差はなかった。

解釈:冠動脈疾患と耐糖能異常を有する中国人患者において,アカルボースは主要な心血管有害事象のリスクを減少させなかったが,糖尿病の発症を減少させた。

資金提供:Bayer AG.

引用文献

Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Rury R Holman et al. PMID: 28917545 DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30309-1
Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Nov;5(11):877-886. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30309-1. Epub 2017 Sep 13.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28917545/

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